Keros Therapeutics, Inc. Presenteert bijkomende klinische gegevens van zijn KER-012-programma en preklinische gegevens van zijn KER-050-programma op de 2022 jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Bone and Mineral Research.

Keros Therapeutics, Inc. kondigde aan dat het op zondag 11 september 2022 tijdens de American Society of Bone and Mineral Research 2022 Annual Meeting voorlopige klinische gegevens heeft gepresenteerd van het deel 2 multiple ascending dose (“MAD”) gedeelte van zijn Fase 1 klinische studie van KER-012 bij gezonde postmenopauzale vrouwen. Daarnaast kondigde Keros ook preklinische gegevens aan die de botanabole activiteit van RKER-050, een onderzoeksvorm van KER-050, evalueren in een muismodel van myelodysplastische syndromen (“MDS”). Deze klinische studie van fase 1 was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie in twee delen om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van KER-012 te beoordelen.

Voorlopige topline gegevens van het deel 1 met één oplopende dosis (“SAD”) van de studie werden gerapporteerd in mei 2022. In deel 2 van de studie kregen proefpersonen drie subcutane doses van ofwel 0,75, 1,5 of 4,5 mg/kg KER-012 of placebo die 28 dagen na elkaar werden toegediend met een veiligheidsfollow-up van 16 weken. In totaal werden 26 proefpersonen ingeschreven in drie opeenvolgende cohorten met meerdere oplopende doses, waarbij acht proefpersonen in het cohort van 0,75 mg/kg en zes proefpersonen in elk van de cohorten van 1,5 mg/kg en 4,5 mg/kg KER-012 kregen.

Zes proefpersonen die werden ingeschreven in deel 2 van deze studie ontvingen placebodoses. Vanaf de afsluitdatum van de gegevens op 4 augustus 2022 werd KER-012 over het algemeen goed verdragen op alle geteste dosisniveaus. Eén proefpersoon stopte na ontvangst van twee doses placebo vanwege een ernstig ongewenst voorval dat geen verband hield met de behandeling.

Een andere proefpersoon trok zijn toestemming in na ontvangst van twee doses KER-012 van 1,5 mg/kg. Er waren geen stopzettingen wegens behandelingsgerelateerde bijwerkingen, en de meeste waargenomen bijwerkingen waren licht van ernst en verdwenen. De voorlopige resultaten van deel 2 van deze studie omvatten het volgende: Maximale doelbereik werd waargenomen in het 4,5 mg/kg dosiscohort, met een gemiddelde (standaarddeviatie, “SD”) daling van 52,0 (19,32)% van het follikelstimulerend hormoon (“FSH”).

Vijf van de zes proefpersonen die een dosis van 4,5 mg/kg KER-012 kregen, bereikten een vermindering van >40% van de FSH-serumniveaus ten opzichte van de uitgangswaarde. Er werden sterke dosisafhankelijke en aanhoudende stijgingen van markers van botvorming waargenomen: Vanaf de laagste dosis van 0,75 mg/kg werden dosisafhankelijke verhogingen van de serumniveaus van botspecifieke alkalische fosfatase (“BSAP”), een marker van osteoblastenactiviteit, waargenomen. De grootste toename van BSAP werd waargenomen in de cohort van 4,5 mg/kg dosis, met een gemiddelde (SD) maximale toename ten opzichte van de uitgangswaarde van 76,5 (20,33)%.

Herhaalde toediening van KER-012 met tussenpozen van 28 dagen resulteerde in stijgingen van BSAP na elke dosis, wat de activering van osteoblasten na elke dosis ondersteunt, mogelijk als gevolg van een verhoogde signalering van botmorfogene proteïnen. Behandeling met drie doses KER-012 met tussenpozen van 28 dagen veroorzaakte geen veranderingen in hemoglobine of rode bloedcellen in geen van de cohorten met meerdere doses die in deel 2 van deze studie werden geëvalueerd. Preklinische presentatie: RKER-050, een nieuwe activin receptor type II Ligand Trap, verbeterde het botverlies in een Myelodysplastisch Syndroom muismodel.

Een onderzoeksvorm van KER-050 (“RKER-050”) werd getest in een muismodel van MDS. Mannelijke MDS-muizen kregen gedurende zes weken ofwel voertuig ofwel 7,5 mg/kg RKER-050 eenmaal per week toegediend. Gezonde mannelijke muizen kregen alleen voertuig.

De met voertuig behandelde MDS-muizen hadden een verminderd botvolume, een lagere botvolumefractie, een verhoogde trabeculaire scheiding en een verminderd trabeculair aantal ten opzichte van gezonde controles. Behandeling met RKER-050 voorkwam echter verlies van botvolume, botvolumefractie en trabeculair aantal en verminderde trabeculaire scheiding bij MDS-muizen ten opzichte van met voertuig behandelde MDS-muizen. Deze gegevens suggereren dat KER-050 het potentieel heeft om de hematopoëse en botgezondheid te herstellen, wat kan leiden tot de regeneratie van een gezondere beenmergmicro-omgeving bij patiënten met MDS.

KER-012 is ontworpen om te binden aan en de signalering te remmen van liganden van de transformerende groeifactor-beta (“TGF-ß”) die de botgroei onderdrukken, waaronder activine A en activine B. Keros gelooft dat KER-012 het potentieel heeft om de signalering van botmorfogene proteïne (“BMP”) pathways te verhogen door deze inhibitie van activine A- en activine B-signalering, en bijgevolg ziekten te behandelen zoals pulmonale arteriële hypertensie (“PAH”) die geassocieerd worden met verminderde BMP-signalering als gevolg van inactiverende mutaties in de BMP-receptoren. KER-012 wordt ontwikkeld voor de behandeling van PAH en voor de behandeling van aandoeningen die gepaard gaan met botverlies, zoals osteogenesis imperfecta en osteoporose. De belangrijkste therapeutische eiwitkandidaat van Keros, KER-050, is een ontworpen ligandval die bestaat uit een gewijzigd ligandbindend domein van de TGF-ß-receptor, bekend als activinereceptor type IIA, dat is versmolten met het deel van het menselijke antilichaam dat bekend staat als het Fc-domein.

KER-050 wordt ontwikkeld voor de behandeling van lage aantallen bloedcellen, of cytopenieën, waaronder bloedarmoede en trombocytopenie, bij patiënten met MDS en bij patiënten met myelofibrose.