IN8bio, Inc. kondigde nieuwe preklinische gegevens aan van zijn niet-signalerende gamma-delta T-celgebaseerde chimere antigen receptor-T-celplatform (nsCAR), bekend onder de naam INB-300, dat een verbeterde selectiviteit aantoonde om leukemiecellen aan te pakken met behoud van gezonde cellen. De gegevens ondersteunen het potentieel van nsCAR om een breder therapeutisch venster te hebben en gebruikt te worden om te voorkomen dat on-target off-tumor doden van gezond weefsel dat het CAR-T-doelwit tot expressie kan brengen. De gegevens werden gepresenteerd in een postersessie tijdens de American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2024 op 9 april 2024.

Het nsCAR-platform van IN8bio is gebaseerd op het natuurlijke vermogen van gamma-delta T-cellen om onderscheid te maken tussen gezond en kwaadaardig weefsel. Door gebruik te maken van een Chimeric Antigen Receptor die geen signaleringsdomein heeft, gelooft IN8bio dat het een technologie heeft gecreëerd die deze cellen in staat stelt om onderscheid te maken tussen tumor en gezond weefsel, zelfs wanneer beide het CAR-gerichte antigeen tot expressie brengen. Goedgekeurde CAR-T-therapieën hebben een opmerkelijke werkzaamheid laten zien tegen B cel maligniteiten en bieden hoop aan patiënten met beperkte behandelingsmogelijkheden.

Het is echter een uitdaging gebleken om deze therapie uit te breiden naar myeloïde maligniteiten en vaste tumoren, omdat de antigenen waartegen ze gericht zijn vaak ook op het oppervlak van gezonde bloedcellen en weefsels te vinden zijn. Deze onbedoelde targeting van gezonde cellen en weefsels heeft geleid tot veel van de toxiciteiten, waaronder sterfte van patiënten, die bij eerdere CAR-T therapieën zijn waargenomen en heeft hun nut beperkt. In tegenstelling tot traditionele CAR-T-therapie is IN8Bio's nsCAR ontworpen om de gamma-delta T-cel naar zijn doel te leiden met behoud van hun unieke gamma-delta T-celreceptoren, waardoor ze heterogene tumorcellen kunnen identificeren en specifiek elimineren door herkenning van tumorgeassocieerde stressantigenen.

De nieuwe gegevens die op de AACR werden gepresenteerd, omvatten resultaten van eigen constructen gericht tegen CD33 en/of CD123 voor in vitro evaluatie tegen verschillende soorten leukemie, waaronder acute myeloïde leukemie en chronische myeloïde leukemie. De studieresultaten toonden opmerkelijke verschillen aan tussen cellen die traditionele signalerende CAR's tot expressie brengen en cellen die de nsCAR-constructen tot expressie brengen, waaronder een vermindering in activatie-geïnduceerde celdood met nsCAR-constructen. De nsIL3-33mb15 CAR (CD123+CD33+IL-15) verbetering van de gamma-delta T-cellen tegen leukemiecellen liet een gemiddelde toename van 1,8x zien in het vermogen om tumoren te doden bij drie AML-cellijnen (HL-60, KG-1a en MOLM-13), vergeleken met ongemodificeerde gamma-delta T-cellen, zoals gemeten door een 24-uurs cytotoxiciteitstest.

Belangrijk is dat de nsCAR-cellen niet leidden tot significante doding van gezonde cellen die het CD33- of CD123-doelwit uitdrukken, wat de selectiviteit van het nsCAR-platform aantoont. De resultaten werden in drievoud uitgevoerd en gemiddeld werd de selectiviteit met 5,5x verhoogd. Bij alle runs was de doding door het nsIL3-33mb15-construct tegen gezonde CD34+ HPC's lager dan die van niet-getransduceerde controle gamma-delta T-cellen.