Entasis Therapeutics Holdings Inc. heeft aangekondigd dat de top-line gegevens van de cruciale Fase 3 ATTACK studie van het bedrijf gepresenteerd zijn op het 32e jaarlijkse congres van het European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID), dat van 23 tot 26 april 2022 gehouden werd in Lissabon, Portugal. In de eerste mondelinge presentatie van Entasis besprak Dr. Alita Miller, PhD, Vice President Microbiologie de Karakterisering van Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex (ABC) pathogenen die bij de basislijn geïsoleerd zijn uit patiënten die ingeschreven zijn in de ATTACK fase 3 studie. Dr. Miller besprak de in vitro gevoeligheden van de ABC-isolaten van de 183 m-MITT patiënten (diegenen in de ITT populatie die eender welk studiegeneesmiddel kregen en bij de uitgangswaarde een ABC-organisme geïsoleerd hadden) die in de ATTACK studie ingeschreven waren.

Uit de resultaten bleek dat deze verzameling voor 96% carbapenem- en multidrug-resistent was, voor 84% extensief drug-resistent, en voor 15% pan-drug-resistent. Colistine was het enige geteste vergelijkingsantibioticum met een in vitro gevoeligheid van meer dan 60%. Daarentegen had slechts 4,6% van de isolaten sulbactam-durlobactam (SUL-DUR) MIC's >4 mg/L (boven het voorlopige breekpunt).

De gevoeligheid voor SUL-DUR en de vergelijkingsmiddelen was consistent in alle geografische regio's en infectietypen, behalve voor colistine, waarvan de niet-vatbaarheid varieerde van 0% in Latijns-Amerika en China tot 30% in Europa en hoger was in isolaten van bacteremische patiënten. In de tweede mondelinge presentatie van Entasis belichtte Dr. David Altarac, MD, Chief Medical Officer, details uit de studie Efficacy and safety of sulbactam-durlobactam (SUL-DUR) versus colistin therapy in patients with Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex (ABC) infections: a global, randomized, active-controlled Phase 3 trial (ATTACK). De ATTACK-studie werd uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren van SUL-DUR versus colistine, beide in combinatie met imipenem/cilastatine, voor patiënten met ABC-infecties, waaronder carbapenem-resistente en multidrug-resistente stammen.

De proef bestond uit twee delen: Deel A was een gerandomiseerd, geblindeerd non-inferioriteitsonderzoek (SUL-DUR versus colistine; non-inferioriteitsmarge 20%) bij ABC-ziekenhuisverworven pneumonie, beademingsgeassocieerde bacteriële pneumonie, beademde pneumonie of bacteriëmie; Deel B was een open-labelonderzoek (alleen SUL-DUR) waarin patiënten met ABC-infecties werden opgenomen die colistine/polymyxine B niet verdroegen of van wie de ziekteverwekkers resistent waren tegen colistine/polymyxine B. Dr. Altarac presenteerde de volgende resultaten van deel A van de ATTACK studie: Het primaire werkzaamheidseindpunt, 28-daagse all-cause mortaliteit (ACM) in het carbapenem resistente Acinetobacter baumannii-calcoaceticus (CRABC) m-MITT cohort (n=125) was 19,0% (12/63) en 32,3% (20/62) voor SUL-DUR versus colistine, respectievelijk (verschil -13,2% [95% CI: -30,0, 3,5]). Klinische genezingspercentages bij test-of-cure (TOC) waren 61,9% (39/63) en 40,3% (25/62) voor SUL-DUR versus colistine (verschil 21,6 [95% CI: 2,9, 40,3]). Behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen waren 12,1% (11/91) en 30,2% (26/86) in respectievelijk de SUL-DUR- en de colistinegroep.

Er werd een statistisch significante vermindering van nefrotoxiciteit waargenomen met SUL-DUR vergeleken met colistine: 13,2% (12/91) tegenover 37,6% (32/85) (verschil -24,4% [p=0,0002]). Naast de mondelinge presentaties werden in vijf posterpresentaties aanvullende details en resultaten van SUL-DUR en ATTACK belicht. Karakterisering van co-infecterende Gram-negatieve ziekteverwekkers geïsoleerd naast Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex (ABC) bij baseline van patiënten ingeschreven in de ATTACK fase 3 studie onderzocht de gevoeligheid van co-infecterende Gram-negatieve ziekteverwekkers uit de ATTACK studie voor SUL-DUR plus imipenem.

33% van de m-MITT ATTACK-patiënten was met ten minste één andere Gram-negatieve ziekteverwekker medegeïnfecteerd. Opmerkelijk was dat slechts 45% van deze isolaten gevoelig was voor imipenem alleen, terwijl 73% imipenem-gevoelig was in aanwezigheid van SUL-DUR. Klebsiella en Pseudomonas-soorten waren de meest voorkomende co-infecterende ziekteverwekkers.

Uit in vitro dosis-responsiestudies met sulbactam-durlobactam (SUL-DUR) met en zonder imipenem of meropenem tegen carbapenemase-producerende Acinetobacter baumannii met behulp van het holle-vezel infectiemodel bleek dat, bij klinisch relevante blootstellingen, SUL-DUR alleen (zonder de aanwezigheid van een carbapenem) een robuuste dodingsactiviteit vertoonde tegen een carbapenem-resistent Acinetobacter (CRAB)-isolaat met een SUL-DUR MIC onder het voorlopige breekpunt (= 4 mg/L). Tegen isolaten met SUL-DUR MIC's van 8 mg/L werd de SUL-DUR activiteit versterkt door imipenem of meropenem.