Denali Therapeutics Inc. kondigde nieuwe gegevenspresentaties aan die het brede potentieel benadrukken van de BBB-doorbrekende enzymvervangingstherapieën die in ontwikkeling zijn voor de behandeling van mucopolysaccharidosen (MPS). Nieuwe klinische gegevens over tividenofusp alfa (DNL310) in MPS II (Hunter-syndroom) en gegevens van muismodellen over DNL126 (ETV:SGSH) in MPS IIIA (Sanfilippo-syndroom type A) worden deze week gepresenteerd op het 20e jaarlijkse WORLDSymposium in San Diego, Californië.

Daarnaast zullen nieuwe gegevens over somatische uitkomsten uit hetzelfde onderzoek naar tividenofusp alfa voor het eerst worden gepresenteerd door Barbara Burton, M.D., hoogleraar kindergeneeskunde, genetica, genomica en metabolisme aan de Feinberg School of Medicine in Chicago. De Fase 1/2 resultaten tonen bij bijna alle deelnemers normalisatie van vergrote lever- en miltvolumes en behoud van normale groei in vergelijking met gezonde jongens. Nieuwe perifere biomarkergegevens over een periode van twee jaar tonen een sterke en aanhoudende afname van heparansulfaat en dermatansulfaat in de urine, ook bij deelnemers die overschakelden van standaard enzymvervangingstherapie naar tividenofusp alfa, wat wijst op een versterkte perifere activiteit.

De behandeling met tividenofusp alfa werd over het algemeen goed verdragen. Op de conferentie zullen ook nieuwe gegevens over DNL126 in MPS IIIA-muismodellen gepresenteerd worden, die verbeteringen laten zien in de lysosomale en microgliale morfologie, neurodegeneratie en cognitieve functie. Behandeling met DNL126 resulteerde in een verlaagde ophoping van heparansulfaat in de hersenen en de cerebrospinale vloeistof en een verbeterde cognitieve functie bij volwassen MPS IIIA muizen.

Er werd een correlatie waargenomen tussen de niveaus van heparaansulfaat en cognitieve gedragsprestaties. Denali kondigde ook aan dat de dosering is begonnen in de Fase 1/2-studie van DNL126 voor de mogelijke behandeling van MPS IIIA. MPS II, ook wel het Hunter-syndroom genoemd, is een zeldzame genetische ziekte die wereldwijd meer dan 2.000 personen treft, voornamelijk mannen, en die leidt tot gedrags-, cognitieve en lichamelijke symptomen die uiteindelijk resulteren in een verkorte levensduur.

MPS II wordt veroorzaakt door mutaties in het iduronaat-2-sulfatase (IDS) gen, wat leidt tot een tekort aan het IDS enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van de glycosaminoglycanen (GAG's) heparan en dermatan sulfaat in lysosomen. De symptomen beginnen vaak op te treden rond de leeftijd van twee jaar en omvatten lichamelijke complicaties, waaronder orgaanstoornissen, gewrichtstijfheid, gehoorverlies en groeistoornissen die leiden tot een korte gestalte, en neurocognitieve symptomen met een verminderde ontwikkeling. De ziekte wordt gekenmerkt door een ophoping van GAG's in lysosomen ?

het deel van de cel dat materialen, waaronder GAG's, afbreekt. De huidige standaard enzymvervangingstherapie behandelt de lichamelijke symptomen gedeeltelijk, maar komt niet door de BBB heen, waardoor de cognitieve en gedragssymptomen van de meerderheid van de patiënten met MPS II niet worden aangepakt. Therapieën die de gedrags-, cognitieve en lichamelijke symptomen van de ziekte aanpakken, zijn een van de grootste onbeantwoorde behoeften voor deze gemeenschap.

Tividenofusp alfa (DNL310) is een fusie-eiwit dat bestaat uit IDS gefuseerd met Denali's gepatenteerde Enzyme Transport Vehicle (ETV), dat ontwikkeld is om de BBB te passeren via receptorgemedieerde transcytose in de hersenen en om brede toediening van IDS in cellen en weefsels in het hele lichaam mogelijk te maken met als doel de gedrags-, cognitieve en fysieke symptomen van MPS II aan te pakken. In maart 2021 verleende de Amerikaanse Food and Drug Administration Fast Track-aanwijzing aan DNL310 voor de behandeling van patiënten met MPS II. In mei 2022 heeft het Europees Geneesmiddelenbureau DNL310 de status van prioritair geneesmiddel toegekend.

DNL310 is een productkandidaat voor onderzoek en is door geen enkele gezondheidsautoriteit goedgekeurd. Op basis van ondersteunende klinische en preklinische gegevens tot nu toe is Denali bezig met de inschrijving voor de Fase 2/3 COMPASS-studie in Noord-Amerika, Zuid-Amerika en Europa. De Fase 2/3 COMPASS-studie zal naar verwachting 54 deelnemers met MPS II met en zonder neuronopathische ziekte inschrijven.

De deelnemers worden 2:1 gerandomiseerd om respectievelijk tividenofusp alfa (DNL310) of idursulfase te ontvangen. Cohort A omvat kinderen van 2 tot 6 jaar met neuronopathische ziekte; cohort B omvat kinderen van 6 tot 17 jaar zonder neuronopathische ziekte. De Fase 2/3 COMPASS-studie wordt wereldwijd uitgevoerd in Noord-Amerika, Zuid-Amerika en Europa.

Na voltooiing van het lopende Fase 1/2-onderzoek is dit gecombineerde gegevenspakket, samen met de gegevens van het wereldwijde COMPASS-onderzoek, bedoeld om de registratie te ondersteunen.