Denali Therapeutics Inc. kondigt aan dat er presentaties zullen worden gegeven op het 20e jaarlijkse WORLDSymposium, dat van 4 tot 9 februari 2024 zal plaatsvinden in San Diego, Californië, over de ETV-ontwikkelingsprogramma's (Enzyme Transport Vehicle), tividenofusp alfa (DNL310) en DNL126 (ETV:SGSH). MPS II, ook wel het Hunter-syndroom genoemd, is een zeldzame genetische ziekte die wereldwijd meer dan 2.000 mensen treft, voornamelijk mannen, en die leidt tot gedrags-, cognitieve en lichamelijke symptomen die uiteindelijk resulteren in een verkorte levensduur. MPS II wordt veroorzaakt door mutaties in het iduronaat-2-sulfatase (IDS) gen, wat leidt tot een tekort aan het IDS enzym.

De symptomen beginnen vaak rond de leeftijd van twee jaar en omvatten lichamelijke complicaties, waaronder orgaanstoornissen, gewrichtstijfheid, gehoorverlies en groeistoornissen, en neurocognitieve symptomen met een verminderde ontwikkeling. De ziekte wordt gekenmerkt door een ophoping van glycosaminoglycanen (GAG's) in lysosomen ? het deel van de cel dat materialen, waaronder GAG's, afbreekt.

De huidige standaard enzymvervangingstherapie behandelt de lichamelijke symptomen gedeeltelijk, maar gaat niet door de BBB heen, waardoor de cognitieve en gedragssymptomen van de meerderheid van de patiënten met MPS II niet worden aangepakt. Therapieën die de gedrags-, cognitieve en lichamelijke symptomen van de ziekte aanpakken, zijn een van de grootste onbeantwoorde behoeften voor deze gemeenschap. Tividenofusp alfa (DNL310) is een experimenteel fusie-eiwit dat bestaat uit IDS gefuseerd met Denali's eigen ETV, dat is ontwikkeld om de BBB te passeren via receptorgemedieerde transcytose in de hersenen.

Preklinische studies tonen aan dat DNL310 IDS aflevert aan lysosomen in de hersenen, waar het nodig is om GAG's af te breken. DNL310 is ontwikkeld voor een brede toediening van IDS aan cellen en weefsels in het hele lichaam, waaronder de hersenen, met als doel de gedrags-, cognitieve en fysieke symptomen van MPS II aan te pakken. In maart 2021 verleende de Amerikaanse Food and Drug Administration Fast Track-aanwijzing aan DNL310 voor de behandeling van patiënten met MPS II.

In mei 2022 heeft het Europees Geneesmiddelenbureau DNL310 de status van prioritair geneesmiddel toegekend. DNL310 is een productkandidaat voor onderzoek en is door geen enkele gezondheidsautoriteit goedgekeurd. Op basis van ondersteunende klinische en preklinische gegevens tot nu toe voert Denali de Fase 2/3 COMPASS-studie van DNL310 uit, waaraan naar verwachting 54 deelnemers met MPS II met en zonder neuronopathische ziekte zullen deelnemen.

De deelnemers worden 2:1 gerandomiseerd om respectievelijk DNL310 of idursulfase te ontvangen. Cohort A omvat kinderen van 2 tot 6 jaar met neuronopathische ziekte; cohort B omvat kinderen van 6 tot 17 jaar zonder neuronopathische ziekte. De Fase 2/3 COMPASS-studie wordt wereldwijd uitgevoerd in Noord-Amerika, Zuid-Amerika en Europa.

Na voltooiing van het lopende Fase 1/2-onderzoek, en samen met de gegevens van het wereldwijde COMPASS-onderzoek, is dit gecombineerde gegevenspakket bedoeld om de registratie te ondersteunen. Meer informatie over de COMPASS-studie vindt u hier. MPS III, ook wel Sanfilippo syndroom genoemd, is een zeldzame, genetische lysosomale opslagziekte die neurodegeneratie veroorzaakt.

Er zijn vier hoofdtypen MPS III, afhankelijk van het enzym dat aangetast is. Type A komt het vaakst voor en wordt veroorzaakt door genetische defecten die resulteren in een verminderde activiteit van N-sulfoglucosamine sulfohydrolase (SGSH), een enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van heparansulfaat in het lysosoom. Er zijn geen goedgekeurde behandelingen voor MPS IIIA.

Er loopt een studie naar de natuurlijke geschiedenis van biomarkers en adaptief gedrag bij MPS IIIA; meer informatie vindt u hier. DNL126 (ETV:SGSH) is een experimentele, intraveneus toegediende, ETV-geactiveerde N-sulfoglucosamine sulfohydrolase (SGSH)-vervangingstherapie die ontworpen is om de BBB te passeren voor de mogelijke behandeling van MPS IIIA. Er loopt momenteel een Fase 1/2-studie van DNL126 bij MPS IIIA; meer informatie vindt u hier.