Atossa Therapeutics, Inc. kondigt aan dat de pre-menopauzale, oestrogeenreceptorpositieve (ER+) /Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-negatieve (HER2-) borstkankerpatiënt die neoadjuvante en adjuvante (Z)-endoxifenbehandeling kreeg onder een door de FDA goedgekeurd "uitgebreid toegangsprogramma" vijf jaar behandeling heeft afgerond. Op de datum van dit persbericht is de patiënte nog steeds kankervrij en heeft ze geen noemenswaardige veiligheids- of verdraagbaarheidsproblemen gerapporteerd tijdens de behandeling. Atossa is een biofarmaceutisch bedrijf in een klinische fase dat innovatieve geneesmiddelen ontwikkelt op gebieden waar een grote medische behoefte bestaat op het gebied van oncologie, met de nadruk op borstkanker.

Patiënt /Behandeling Achtergrond Diagnose. Eind 2018 werd bij een 51-jarige premenopauzale vrouw een matig gedifferentieerd invasief ductaal borstcarcinoom gediagnosticeerd met het meest frequent gerapporteerde subtype: ER+, PR+, en HER2-. De initiële diagnostische biopsie toonde aan dat 90% van de tumorcellen ER+ waren en 20% Ki-67 uitdrukten, een tumorproliferatieantigeen.

Farmacogenomische analyse toonde een CYP2D6 genotype van CYP2D6*4/*4, een niet-functionerende variant, wat suggereert dat tamoxifen een slechte behandelingsoptie zou zijn. Behalve borstkanker had de patiënte geen comorbiditeiten en nam ze geen medicijnen. Haar familiegeschiedenis was sterk voor osteoporose, een contra-indicatie voor behandeling met aromataseremmers.

Neoadjuvante behandeling. Neoadjuvante behandeling wordt gegeven in de periode tussen de diagnose en de primaire behandeling, die in het geval van lokaal gevorderde borstkanker een operatie is. De bedoeling van neoadjuvante therapie is om de groei van de kanker te vertragen of de kanker zelfs te laten krimpen voordat de operatie plaatsvindt.

Het doel van deze behandeling is om de effectiviteit van de operatie te vergroten, en er is ook aangetoond dat het de kans verkleint dat de kanker terugkeert. De FDA gaf toestemming voor een onderzoek met één patiënt onder haar Expanded Access of compassionate use programma om deze vrouw gedurende 20 dagen vóór de operatie 4 mg/dag oraal (Z)-endoxifen te geven. Operatie.

De patiënte onderging een unilaterale borstamputatie. Na de neoadjuvante behandeling met (Z)-endoxifen werd de Ki-67 expressie in de tumor met 50% verminderd, van 20% naar 10%. Zowel de relatieve respons, een reductie van 50%, als de absolute waarde op het moment van chirurgie bleken in grote onderzoeken een indicator te zijn voor gunstige langetermijnresultaten.

Adjuvante behandeling. Na de operatie raadde haar arts een adjuvante therapie aan, maar zoals veel vrouwen was ze geen kandidaat voor tamoxifen vanwege haar lage leverenzymactiviteit (CYP2D6). Ze wilde ook geen medicijnen nemen om haar eierstokfunctie te onderdrukken en vroeg in de menopauze te komen, wat betekende dat aromataseremmers geen optie waren.

Gezien de sterke en snelle respons op (Z)-endoxifen, werd haar aangeraden om (Z)-endoxifen te blijven gebruiken. Dit leidde tot een aanvullende goedkeuring voor compassionate use door de FDA om deze patiënte toe te staan door te gaan met het innemen van 4 mg (Z)-endoxifen per dag in de adjuvante setting. Ze heeft nu vijf jaar dagelijks (Z)-endoxifen gebruikt.

Op de datum van dit persbericht heeft ze geen terugkeer van borstkanker of nieuwe kanker in de contralaterale borst gehad, zoals beoordeeld door klinisch onderzoek en mammografie. Bovendien werd de behandeling goed verdragen en waren er geen vasomotorische symptomen die vaak geassocieerd worden met tamoxifen (bijvoorbeeld nachtelijk zweten en opvliegers). Onder het FDA Expanded Access IND-programma is het gebruik van Atossa's gepatenteerde (Z)-endoxifen beperkt tot deze patiënt.

(Z)-endoxifen is de meest actieve metaboliet van de door de FDA goedgekeurde Selective Estrogen Receptor Modulator (SERM), tamoxifen. Studies hebben aangetoond dat de therapeutische effecten van tamoxifen op een concentratie-afhankelijke manier worden aangestuurd door (Z)-endoxifen. Naast de krachtige anti-oestrogene effecten, is aangetoond dat (Z)-endoxifen bij hogere concentraties gericht is tegen PKCß1, een bekend oncogeen eiwit.

(Z)-endoxifen lijkt ook vergelijkbare of zelfs grotere botagonistische effecten te hebben, terwijl het weinig of geen endometriale proliferatieve effecten heeft in vergelijking met tamoxifen. Atossa ontwikkelt een gepatenteerde orale formulering van (Z)-endoxifen die geen levermetabolisme nodig heeft om therapeutische concentraties te bereiken en die ingekapseld is om de maag te omzeilen, aangezien zure omstandigheden in de maag een groter deel van (Z)-endoxifen omzetten in het inactieve (E)-endoxifen. Van Atossa's (Z)-endoxifen is aangetoond dat het goed verdragen wordt in Fase 1-onderzoeken en in een klein Fase 2-onderzoek bij vrouwen met borstkanker.

(Z)-endoxifen wordt momenteel onderzocht in vier Fase 2-onderzoeken: één bij gezonde vrouwen met meetbare borstdichtheid, één bij vrouwen met de diagnose ductaal carcinoom in situ en twee andere onderzoeken waaronder het EVANGELINE-onderzoek bij vrouwen met ER+/HER2- borstkanker. Atossa's (Z)-endoxifen wordt beschermd door drie uitgegeven Amerikaanse octrooien en talrijke lopende octrooiaanvragen.