Aridis Pharmaceuticals, Inc. heeft positieve feedback aangekondigd van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) over de voorgestelde enkelvoudige bevestigende Fase 3-studie van de onderzoeksmonoklonale antilichaamkandidaat AR-301, die wordt ontwikkeld als aanvullende therapie in combinatie met standaard zorgantibiotica (SOC) voor de behandeling van longontsteking veroorzaakt door de Gram-positieve bacterie Staphylococcus aureus (S. aureus) bij mechanisch beademde gehospitaliseerde patiënten. De belangrijkste overeenkomsten van de EMA waren vergelijkbaar met die van de US FDA, waaronder: Overeenstemming over het ontwerp van de enige bevestigende Fase 3 superioriteitsstudie die nodig is ter ondersteuning van de indiening van een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen (MAA) met het primaire eindpunt van werkzaamheid bij oudere volwassenen (=65 jaar). In de eerste fase 3 studie "AR-301-002?" was de omvang van de absolute werkzaamheid hoger bij oudere volwassenen, d.w.z. +34% verbetering op dag 21 (p= 0,057) en met +38% op dag 28 (p= 0,025) bij oudere volwassenen versus +11% verbetering (p=0,24) in de totale populatie.

Overeenstemming over de voorgestelde uitbreiding van de bevestigende Fase 3-studie bij S. aureus-patiënten met ventilatiegeassocieerde pneumonie (VAP) naar S. aureus-pneumonie bij geventileerde, in het ziekenhuis verworven pneumonie (HAP) en geventileerde, in de gemeenschap verworven pneumonie (CAP). Overeenstemming over klinische genezing van pneumonie op dag 21 als primair werkzaamheidseindpunt, zoals in de eerste fase 3-studie "AR-301-002? AR-301-003 zal de tweede en laatste van twee geplande Fase 3 superioriteitsstudies zijn die de werkzaamheid en veiligheid van AR-301 evalueren voor de aanvullende behandeling van longontsteking veroorzaakt door S. aureus bij ernstig zieke gehospitaliseerde patiënten.

De studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde, superioriteitsstudie met als primair werkzaamheidseindpunt klinische genezing van pneumonie bij volwassenen ouder dan 65 jaar op dag 21 na de behandeling. De secundaire eindpunten omvatten klinische genezingspercentages van longontsteking bij proefpersonen van 65 jaar en jonger dan 65 jaar, veiligheid inclusief sterfte door alle oorzaken en gebruik van gezondheidszorg. Naar verwachting zullen ongeveer 200 klinische locaties in meer dan 20 landen deelnemen aan het onderzoek, waaronder de VS, Latijns- en Zuid-Amerika, Europa en Azië-Pacific.

AR-301 is een volledig humaan IgG1 monoklonaal antilichaam dat specifiek gericht is tegen S. aureus alfa-toxine, een belangrijke virulentiefactor die wordt uitgescheiden door zowel methicillineresistente S. aureus (MRSA) als methicillinegevoelige S. aureus (MSSA). AR-301 is ontworpen om bescherming te bieden tegen door alfa-toxine gemedieerde vernietiging van gastheercellen, waardoor een functionele immuunrespons van de gastheer behouden blijft. Het werkingsmechanisme van AR-301 is onafhankelijk van het antibioticaresistentieprofiel van S. aureus en het is actief tegen infecties veroorzaakt door zowel MRSA als MSSA.

Eerder werd in de AR-301-002 Fase 3 superioriteitsstudie een verbeteringstrend in absolute werkzaamheid in Klinisch Genezingspercentage op Dag 21 van 11,2%, [p= 0,24] waargenomen bij behandelde patiënten in vergelijking met placebo. Een verbetering in de klinische genezingsgraad (of absolute werkzaamheid) =10% wordt door veel belangrijke opinieleiders beschouwd als een klinisch zinvolle verbetering. In de voorgespecificeerde oudere populatie van 65+ jaar was de absolute werkzaamheid op Dag 21 toegenomen tot 33,6% (p= 0,057), en tot 37,9% (p= 0,025) op Dag 28. De toename in absolute werkzaamheid was met name opmerkelijk in vergelijking met placebo.

De toename in absolute werkzaamheid was vooral opmerkelijk gezien de lagere werkzaamheid van SOC-antibiotica bij oudere volwassenen van 65+ jaar in vergelijking met volwassenen van 65 jaar en ouder (respectievelijk 30% vs. 75%). Bij patiënten met MRSA was de trend in absolute werkzaamheid op dag 21 28% hoger dan bij alleen SOC (p=0,831).

De toename in absolute werkzaamheid werd ook voornamelijk veroorzaakt door de lagere werkzaamheid van SOC-antibiotica bij MRSA-patiënten in vergelijking met MSSA-patiënten (respectievelijk 38% vs. 63%). Bovendien werd de behandeling met AR-301 geassocieerd met lagere trends in de belangrijkste secundaire uitkomstmaten van de duur van de ziekenhuisopname (mediaan 19 vs.

28 dagen, verschil: 9 dagen), tijd op de IC (mediaan 13 vs. 20 dagen, verschil: 7 dagen) en dagen mechanische beademing (mediaan 6 vs. 8 dagen, verschil: 2 dagen).

Er werden consistente positieve werkzaamheidstrends waargenomen ten gunste van AR-301 behandeling in andere belangrijke secundaire werkzaamheidsuitkomsten (bijv. Klinische genezingspercentages op dag 7, 14, 28). Primaire uitkomstmaten van veiligheid en verdraagbaarheid van AR-301 werden behaald. De intraveneuze (IV) infusie van AR-301 werd goed verdragen.

Er werden geen significante verschillen waargenomen in ongewenste voorvallen (AE's) en ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) tussen de actieve en placebo-behandelingsgroepen gedurende de 28-daagse studieperiode, waarbij geen enkele SAE als geneesmiddelgerelateerd werd beschouwd. Staphylococcus aureus Ventilatorgeassocieerde Pneumonie (VAP), Ziekenhuisverworven Pneumonie (HAP) en Algemeen Verworven Pneumonie (CAP): VAP, geventileerde HAP en geventileerde CAP veroorzaakt door S. aureus vormt een serieuze uitdaging in de ziekenhuissetting, omdat standaardantibiotica ontoereikend worden voor de behandeling van geïnfecteerde patiënten. Deze patiënten lopen meestal een hoog risico op sterfte, wat nog verergerd wordt door andere levensbedreigende co-morbiditeiten en de toename van antibioticaresistentie.

Epidemiologische studies schatten dat de kans op overlijden als gevolg van S. aureus varieert van 29% tot 55%. Daarnaast kunnen longontstekingen het verblijf van patiënten op IC's (intensive care afdelingen) en het gebruik van mechanische beademing verlengen, wat een grote economische last vormt voor patiënten, ziekenhuissystemen en betalers.