werewolf Therapeutics, Inc. kondigde aan dat een poster met de tussentijdse eerste klinische resultaten van eerste monotherapie dosis-escalatie cohorten in de lopende Fase 1/1b studie van WTX-124 zal worden gepresenteerd op de Society for Immunotherapy of Cancer's (SITC) 38e Annual Meeting, die plaatsvindt van 1-5 november 2023 in San Diego, Californië. Deze Fase 1/1b, multi-center, open-label klinische studie is ontworpen om WTX-124 te evalueren als monotherapie en in combinatie met KEYTRUDA® (pembrolizumab) bij patiënten met immuuntherapie-gevoelige gevorderde of gemetastaseerde vaste tumoren die gefaald hebben op de standaardbehandeling, inclusief eerdere checkpoint-remmertherapie. Vanaf 22 juni 2023 werden 11 patiënten met recidief/refractaire vaste tumoren, waaronder niet-kleincellig longkanker, cutaan melanoom en niercelcarcinoom, behandeld met WTX-124 in drie monotherapie dosisescalatiecohorten van 1, 3 en 6 mg die elke twee weken intraveneus werden toegediend.

WTX-124 werd goed verdragen zonder dosisbeperkende toxiciteiten bij doses tot 6 mg. Farmacokinetische gegevens vanaf 22 juni 2023 toonden aan dat WTX-124 een aanhoudende blootstelling aan het prodrug in plasma met lage niveaus van actief IL-2 vertoonde. Deze resultaten ondersteunen het potentieel van WTX-124 om een krachtig, wild-type IL-2 af te leveren aan de tumormicro-omgeving bij patiënten met vaste tumoren met beperkte toxiciteit. Tumorgroei in de loop van de tijd werd gemeten bij muizen met syngene tumoren die behandeld werden met ofwel mWTX-330 (een chimere IL-12 bevattende INDUKINE TM molecule) of WTX-124 (een menselijke IL-2 bevattende INDUKINE molecule) met behulp van verschillende technieken, waaronder high-plex immunofluorescentie, wat resulteerde in een significante remodellering van immuuncelpopulaties binnen het tumorweefsel en tegelijkertijd verhoogde immuuncelinfiltratie die een krachtige activering van effectorcellen genereerde.

Deze resultaten werden verder versterkt in combinatie met PD-1 pathway-remmers, wat het potentieel onderstreept voor INDUKINE TM-behandelingen om de effecten van checkpointremmingstherapieën te verbeteren. Menselijke IL-21 receptor knock-in (hIL-21R KI) muizen met syngene tumoren werden behandeld met WTX-712, een IL-21 INDUKINETM molecule, of halfwaardetijdverlenging van menselijke IL-21 om de tumorgroei en het lichaamsgewicht in de loop van de tijd te volgen via flowcytometrie, weefselfarmacokinetiek en high-plex immunofluorescentie. WTX-712 vertoonde activiteit met een uitgebreid therapeutisch venster in vergelijking met IL-21 met een halfwaardetijdverlenging in syngene tumormodellen in muizen, inclusief volledige regressie en bescherming tegen tumorgroei bij rechallenge.

Het vermogen van INDUKINE-moleculen om de enting en antitumoractiviteit van adoptieve celtherapieproducten (ACT) te verbeteren werd geëvalueerd met behulp van een pmel-1 transgeen muismodel en een humaan CD19 CAR-T-celmodel. De combinatie van pmel-1 ACT en INDUKINETM polypeptiden verbeterde de antitumoractiviteit en de overleving van de dieren in vergelijking met een behandeling met pmel-1 of INDUKINE alleen, met inbegrip van een verhoogde enting van donorcellen en persistentie van effectorgeheugen-T-cellen op lange termijn in zowel de periferie als de tumormicro-omgeving. De potentiële voordelen van volledige activering van IL-2 werden geëvalueerd om de antitumorrespons te bepalen in syngeneïsche tumormodellen van WTX-124 in vergelijking met niet-alfa-vormen van IL-2, ontworpen om de dosisbeperkende toxiciteit te verminderen die geassocieerd wordt met de huidige cytokinetherapie.

Systemische toediening van WTX-124 resulteerde in robuuste antitumorimmuniteit en activeerde bij voorkeur tumorinfiltrerende immuuncellen in vergelijking met een niet-alfa IL-2 versie van het INDUKINE, wat aantoont dat de volledige activiteit van IL-2 in WTX-124 vereist is om krachtige antitumorresponsen te activeren. Er werd een farmacokinetisch model ontwikkeld om de IL-2-receptorbezetting voor tumorgeactiveerde IL-2-moleculen zoals WTX-124 te evalueren voor perifere en tumorlymfocyten in vergelijking met niet-alfa IL-2-moleculen. WTX-124 bleek de therapeutische index eerder te verbeteren door de receptorbezetting op tumor-infiltrerende CD8+ T-cellen te maximaliseren dan vergelijkbare doses niet-alfa IL-2-moleculen en er waren aanzienlijk hogere doses van de niet-alfa IL-2-molecule nodig om dezelfde receptorbezetting te bereiken.