Verve Therapeutics, Inc. heeft tussentijdse gegevens gepresenteerd van het lopende hart-1 fase 1b klinische onderzoek met VERVE-101 tijdens de American Heart Association's (?AHA?) Scientific Sessions 2023 in Philadelphia, Pennsylvania, en tijdens een webcast-evenement voor investeerders na de presentatie van de AHA. VERVE-101 is een experimenteel, in vivo geneesmiddel voor basisbewerking dat is ontworpen als een eenmalige behandeling die het PCSK9-gen in de lever inactiveert om het bloedcholesterol met lage dichtheid lipoproteïne (?LDL-C?) blijvend te verlagen. heart-1 is een open-label, fase 1b klinische studie bij patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie, vastgestelde atherosclerotische hart- en vaatziekten (?ASCVD?) en ongecontroleerde hypercholesterolemie.

De studie is ontworpen om de veiligheid en verdraagbaarheid van VERVE-101 te evalueren, met aanvullende analyses voor farmacokinetische en farmacodynamische verlagingen van PCSK9-eiwit en LDL-C in het bloed. Enkelvoudige doses van 0,1 mg/kg (n=3), 0,3 mg/kg (n=3), 0,45 mg/kg (n=3) en 0,6 mg/kg (n=1) VERVE-101 werden toegediend via intraveneuze infusie. De eerste veiligheidsgegevens die werden gerapporteerd, hadden betrekking op alle tien patiënten die waren ingeschreven vanaf de afsluitdatum van de gegevens op 16 oktober 2023. Eén patiënt die een dosis van 0,45 mg/kg kreeg, had op de afsluitdatum van de gegevens dag 28 nog niet bereikt en werd niet meegenomen in de analyse van de werkzaamheid.

De patiënten die werden geïncludeerd in zowel de veiligheids- als de werkzaamheidsanalyse hadden een hoge coronaire hartziekte. Negen patiënten hadden eerdere coronaire revascularisaties met ofwel coronaire bypass-transplantatie of coronaire stentingprocedures en vier hadden eerdere myocardinfarcten. Met een gemiddeld LDL-C-gehalte bij screening van 193 mg/dl had geen van de patiënten het LDL-C-doel bereikt met maximaal getolereerde orale lipidenverlagende therapie.

Na een eenmalige infusie van VERVE-101 werden één maand na de behandeling dosisafhankelijke verlagingen waargenomen van de farmacodynamische metingen van PCSK9-eiwitniveaus in het bloed en LDL-C, een gevalideerde maat voor klinische werkzaamheid voor deze patiëntenpopulatie. In de tussentijdse dataset werden zes patiënten behandeld met subtherapeutische doses (0,1 mg/kg en 0,3 mg/kg) en drie patiënten werden behandeld met potentieel therapeutische doses (0,45 mg/kg en 0,6 mg/kg). De twee patiënten die werden behandeld met 0,45 mg/kg VERVE-101 hadden een tijdgemiddelde afname van PCSK9-eiwit in het bloed van 59% en 84% en een tijdgemiddelde afname van LDL-C van 39% en 48%.

De patiënt die werd behandeld met 0,6 mg/kg VERVE-101 had een tijdgemiddelde afname van PCSK9-eiwit in het bloed van 47% en een tijdgemiddelde afname van LDL-C van 55%. Bij deze ene deelnemer in het cohort met de hoogste dosis was de vermindering van LDL-C met 55% duurzaam tot 180 dagen na de behandeling. Verlagingen van PCSK9-eiwit en LDL-C in het bloed werden gekwantificeerd als procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde, waarbij het tijdgewogen gemiddelde vanaf dag 28 tot en met de laatst beschikbare follow-up werd gebruikt.

Het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen in de hart-1 klinische studie ondersteunt de verdere ontwikkeling van VERVE-101, en de bijwerkingen waren consistent met de ernstige, gevorderde patiëntenpopulatie met ASCVD die deelnam. VERVE-101 werd goed verdragen in de twee cohorten met lagere doses, waarbij geen behandelingsgerelateerde bijwerkingen werden waargenomen. In de twee cohorten met hogere doses werden behandelingsgerelateerde bijwerkingen waargenomen, waaronder voorbijgaande, milde of matige infusiereacties en voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminases met gemiddelde bilirubinespiegels onder de bovengrens van normaal.

De stijging in levertransaminases bij de patiënt die gedoseerd werd in het cohort van 0,6 mg/kg werd geclassificeerd als een graad 3 voorval. Alle infusiereacties en levertransaminasestijgingen verdwenen zonder klinische gevolgen. Bij twee patiënten traden ernstige ongewenste voorvallen op, die elk cardiovasculaire voorvallen waren in de context van ernstige onderliggende ASCVD.

Eén patiënt uit het cohort van 0,3 mg/kg kreeg ongeveer vijf weken na de behandeling een fatale hartstilstand als gevolg van een onderliggende ischemische hartziekte, waarvan de onderzoeker en de onafhankelijke Data and Safety Monitoring Board (?DSMB?) vaststelden dat deze geen verband hield met de behandeling. Eén patiënt die gedoteerd werd in het 0,45 mg/kg cohort kreeg de dag na de behandeling een myocardinfarct (graad 3). Het voorval werd beschouwd als mogelijk gerelateerd aan de behandeling vanwege de nabijheid van de dosering.

Het voorval deed zich voor in de setting van onstabiele pijnklachten op de borst voorafgaand aan de toediening die niet aan de onderzoekers werden gerapporteerd. Coronaire angiografie na het voorval toonde een kritieke linker hoofdkransslagaderaandoening. Dezelfde patiënt ervoer ook niet-onderbroken ventriculaire tachycardie (graad 2) meer dan vier weken na toediening, waarvan werd vastgesteld dat er geen verband was met de behandeling.

Alle veiligheidsgebeurtenissen werden beoordeeld door de onafhankelijke DSMB, die de voortzetting van de studie aanbeval zonder dat er wijzigingen in het protocol nodig waren. Voor de heart-1 studie worden patiënten ingeschreven in de cohorten van 0,45 mg/kg en 0,6 mg/kg in het Verenigd Koninkrijk en Nieuw-Zeeland. Met de recente goedkeuring van de aanvraag voor een nieuw geneesmiddel door de FDA voor VERVE-101, is het bedrijf van plan om Amerikaanse sites te activeren en te openen.

In 2024 is het bedrijf van plan om een enkele dosis uit de dosisescalatiefase te selecteren, een uitbreidingscohort te starten en dit uitbreidingscohort van de hart-1 studie te voltooien. In de eerste helft van 2024 wil het bedrijf een Fase 1 klinische studie starten met VERVE-102, afhankelijk van goedkeuring door de regelgevende instanties. VERVE-102 is een in vivo base editing geneesmiddel dat tot doel heeft het PCSK9-gen te inactiveren op een gelijkaardige manier als VERVE-101.

VERVE-101 en VERVE-102 hebben een identiek geleider-RNA dat gericht is op PCSK9 en een vergelijkbaar boodschapper-RNA dat een adenine base-editor uitdrukt; VERVE-102 wordt echter toegediend met behulp van de gepatenteerde GalNAc-LNP toedieningstechnologie van het bedrijf. In een preklinisch onderzoek met VERVE-102 bij niet-menselijke primaten werd een duurzame gemiddelde LDL-C-verlaging van 62% behaald tot zes maanden na toediening van een enkele dosis van 3 mg/kg (n=4). Na voltooiing van de heart-1 studie en de VERVE-102 studie, is het bedrijf van plan om in 2025 een gerandomiseerde, placebogecontroleerde Fase 2 klinische studie met VERVE-101 of VERVE-102 te starten.