THIRD HARMONIC BIO, INC. Third Harmonic Bio, Inc. kondigt zijn volgende-generatie productkandidaat THB335 aan, een krachtige, zeer selectieve orale kleine molecule KIT-remmer met een significant gedifferentieerd productprofiel in vergelijking met de eerste-generatie productkandidaat THB001. Third Harmonic is van plan om in de eerste helft van 2024 een Amerikaanse IND in te dienen en te starten met de klinische ontwikkeling van THB335 voor de behandeling van mestcel-gemedieerde ontstekingsziekten. Het bedrijf maakte ook de topline resultaten bekend van de Fase 1b klinische studie van THB001 voor de behandeling van chronische induceerbare urticaria, die in december 2023 werd stopgezet vanwege waargenomen levertransaminitis bij twee van de vijf ingeschreven patiënten.
De resultaten toonden bewijs van klinisch voordeel bij vier van de vijf patiënten, die een gedeeltelijke of volledige respons bereikten ondanks de vroege beëindiging van de studie. Daarnaast deelde het bedrijf de voorlopige resultaten van uitgebreide studies naar THB001 die werden uitgevoerd om het mechanisme te identificeren voor de waargenomen levertoxiciteit, die niet werd voorspeld door niet-klinische toxicologische studies. Deze diepgaande studies identificeerden een metabolische route die resulteert in de vorming van een tussenliggende reactieve metaboliet.
De vorming van reactieve metabolieten is eerder geïmpliceerd als een mechanistische basis voor door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade. Er wordt aangenomen dat de structurele wijzigingen die in THB335 zijn aangebracht dit risico ondervangen en de studies die tot nu toe zijn uitgevoerd ondersteunen het gedifferentieerde metabolische profiel. De klinische studie van fase 1b met THB001 bij chronische induceerbare urticaria was ontworpen om de voorlopige veiligheid en verdraagbaarheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van drie dosisniveaus van THB001 gedurende 12 weken behandeling te evalueren.
Vijf patiënten werden ingeschreven in het cohort met de laagste geplande dosis van 200 mg BID voordat de studie werd stopgezet. De eerste ingeschreven patiënt voltooide de 12 weken durende behandeling; de volgende twee ingeschreven patiënten werden na week acht gestopt met de studie vanwege waargenomen levertransaminitis. De twee overgebleven patiënten werden na drie en vier weken gestopt met het gebruik van het onderzoeksmedicijn en volgens het onderzoeksprotocol op veiligheid gevolgd.
De bijwerkingen van transaminitis werden als matig gerapporteerd en verdwenen op week 17 en 25. Alle andere bijwerkingen werden als licht gerapporteerd. Alle andere bijwerkingen werden als mild gerapporteerd en bleken omkeerbaar. Het algehele bijwerkingenprofiel, inclusief milde hematologische en haarkleurveranderingen, was consistent met de bekende on-target effecten van KIT-inhibitie.
Snelle en aanhoudende vermindering van serum tryptase, een serum biomarker die geassocieerd wordt met mestcelactivatie en gecorreleerd is met klinische respons in urticaria-onderzoeken, werd waargenomen in het onderzoek, met een gemiddelde verandering van 83,1% ten opzichte van de uitgangswaarde in week één. Vier van de vijf patiënten die in het onderzoek werden behandeld, bereikten een gedeeltelijke (n=2) of volledige (n=2) respons op de Kritieke Temperatuur Drempel, ondanks vroege beëindiging van de dosering. Het bedrijf is van plan om de volledige resultaten van de studie later dit jaar op een wetenschappelijke conferentie te presenteren.
THB335, de volgende generatie orale kleine molecule wild-type KIT-remmer van het bedrijf, behoudt het potentie- en selectiviteitsprofiel van THB001, met structurele wijzigingen die naar verwachting het hepatoxiciteitsrisico zullen verminderen en een gedifferentieerd metabolisch, distributie- en fysiochemisch profiel zullen bieden. Belangrijkste kenmerken van THB335: Nanomolaire potentie tegen KIT Hoge mate van selectiviteit tegen nauw verwante kinasen, waaronder PDGRF en CSF1R, zoals gemeten door biochemische assays en bevestigd in levensvatbaarheidstests van cellijnen Geen aanwijzingen voor reactieve metabolietvorming zoals waargenomen met THB001 Hoge orale biologische beschikbaarheid en metabole stabiliteit Verbeterde perifere beperking in vergelijking met THB001 (verminderde penetrantie in het CZS) Verbeterde oplosbaarheid en lipofilie in vergelijking met THB001 Gunstig farmacokinetisch profiel met lange circulerende halfwaardetijd Het bedrijf is van plan om een U..VS in te dienen en klinische studies met THB335 te starten in de eerste helft van 2024. Fase 2-ontwikkeling zal zich naar verwachting in eerste instantie richten op chronische spontane urticaria, met geplande uitbreiding naar andere mestcelgemedieerde ontstekingsaandoeningen.
