Theratechnologies Inc. presenteerde preklinische gegevens die het potentiële nut aantonen van haar voornaamste onderzoekskandidaat, sudocetaxel zendusortide (TH1902) - zowel als afzonderlijk middel als in combinatie met andere antikankertherapieën - bij het aanpakken van tumoren die de sortilin (SORT1)-receptor tot expressie brengen. De nieuwe gegevens werden gepresenteerd in postersessies tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van 2023 van de American Association for Cancer Research (AACR) in Orlando, Fla. In twee afzonderlijke posters gepresenteerd op de AACR, toonde sudocetaxel zendusortide een verhoogde werkzaamheid tegen kanker in combinatie met programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) checkpoint inhibitor therapie in een melanoom muismodel; en als single agent tegen SORT1-positieve TNBC of HER2+ borstkankermodellen, resulterend in volledige tumorregressie.

Bovendien genereerde sudocetaxel zendusortide een superieure activiteit in vergelijking met een combinatie van Herceptin en docetaxel in het HER2+ Herceptin-resistente tumormodel. Een derde poster toonde een hoge expressie van SORT1 in meerdere tumortypes, vergeleken met gezonde weefsels, wat de reden voor SORT1-inhibitie als een potentiële therapeutische benadering versterkt. Inductie van immuuncelinfiltratie en verbetering van de antitumorale activiteit van anti-PD-L1 checkpointremmer: In de eerste AACR-poster meldden onderzoekers dat sudocetaxel zendusortide immuuncelinfiltratie induceert en de antitumorale activiteit van anti-PD-L1-therapie versterkt in een muismodel voor melanoom.

Verrassend genoeg toonde immunohistochemische (IHC) analyse in dit niet-immunogene, of ocold,o tumortype een netto toename van de totale leukocyteninfiltratie in met sudocetaxel zendusortide behandelde tumoren in vergelijking met met docetaxel behandelde tumoren, met name wat betreft een duidelijke toename van tumorinfiltrerende lymfocyten en tumorgeassocieerde macrofagen. De onderzoekers namen ook verhoogde cytotoxische T- en natural killer-cellen waar in de met sudocetaxel zendusortide behandelde tumoren. Vervolgens halveerden de onderzoekers de doses sudocetaxel zendusortide en docetaxel en combineerden elk middel met een anti-PD-L1 checkpointremmer.

Met name sudocetaxel zendusortide alleen vertoonde een grotere tumorgroei remming dan docetaxel, anti-PD-L1 of anti-PD-L1/docetaxel combinatie. Bovendien verhoogde de combinatie sudocetaxel zendusortide/anti-PD-L1 de remming van de tumorgroei en de mediane overleving aanzienlijk ten opzichte van ofwel anti-PD-L1 ofwel sudocetaxel zendusortide als afzonderlijke middelen (21 dagen vergeleken met respectievelijk 2,5 en 12,5 dagen). De onderzoekers schreven de superieure antikankeractiviteit van sudocetaxel zendusortide ten opzichte van docetaxel gedeeltelijk toe aan de modulatie van infiltrerende immuuncellen binnen de tumormicro-omgeving.

Gegevens over borstkanker: De tweede AACR-poster meldde een hoge expressie van SORT1 in verschillende TNBC- en HER2-positieve borstkankercellijnen, alsmede in meer dan 60-75% van de gevallen uit commerciële borstkankerweefselmicroarrays. De onderzoekers stelden verder vast dat SORT1 betrokken is bij zowel de herkenning van het celoppervlak als de internalisering van het peptide, TH19P01, zonder payload. Fluorescentiemicroscopie toonde een snelle opname en co-lokalisatie van zowel TH19P01 als sudocetaxel zendusortide in de late endosomale en lysosomale compartimenten in het perinucleaire gebied, wat erop wijst dat beide verbindingen worden geïnternaliseerd via een receptorgemedieerde endocytose (een cellulair proces waarbij stoffen in de cel worden gebracht).

In een murien MDA-MB-231 TNBC tumormodel leidde wekelijkse toediening van sudocetaxel zendusortide in een dosis (35 mg/kg) gelijk aan de maximaal getolereerde dosis (MTD) van docetaxel (15 mg/kg) tot volledige en aanhoudende tumorregressie, terwijl docetaxel de tumorgroei slechts met de helft remde. Bovendien leidde sudocetaxel zendusortide bij muizen met HER2-positieve borsttumorweefseltransplantaten tot volledige tumorregressie, in tegenstelling tot docetaxel, Herceptin en de combinatie Herceptin/docetaxel. Op basis van de aangetoonde hoge antikankereigenschappen van sudocetaxel zendusortide tegen SORT1-positieve TNBC en Herceptin-resistente HER2-positieve borstkankermodellen, alsmede de hogere verdraagbaarheid in vergelijking met docetaxel, concludeerden de onderzoekers dat sudocetaxel zendusortide een veelbelovende weg kan zijn voor verdere evaluatie bij de behandeling van patiënten met SORT1-positieve borstkankers.

SORT1-expressiegegevens: Om de SORT1-expressie beter te begrijpen, gebruikte het onderzoeksteam van Theratechnologies IHC om 19 kankerweefselmicroarrays met 1394 evalueerbare kankerkernen te screenen. Ze gaven elke kankerkern een H-score van 0 tot 300, waarbij een score van 0 staat voor geen celkleuring voor SORT1 en een score van 300 overeenkomt met een sterke SORT1-kleuring in alle cellen.