Saniona kondigt de selectie aan van SAN2465, de hoofdverbinding van de GABAA a5 Negatieve Allosterische Modulator (NAM), als klinische kandidaat voor depressieve stoornissen. Deze beslissing volgt op bemoedigende resultaten van een knaagdiermodel, met name het chronische milde stressmodel van depressie. SAN2465 toonde een snelle en langdurige omkering van chronische, door stress veroorzaakte depressieve symptomen, waaronder anhedonie, angst en cognitieve stoornissen.

Dit positioneert SAN2465 als een innovatieve en snelwerkende aanpak voor de behandeling van depressieve stoornis en de bijbehorende comorbiditeiten. SAN2465 werd oorspronkelijk ontdekt in samenwerking met Boehringer Ingelheim voor schizofrenie en is een zeer krachtige en selectieve negatieve allosterische modulator van GABAA a5. Saniona bezit de exclusieve wereldwijde rechten op het programma na de beëindiging van de samenwerking met Boehringer Ingelheim in november 2020.

SAN2465 is nu klaar voor preklinische ontwikkeling als snelwerkend antidepressivum voor samenwerking met een partner. SAN2465 werd grondig getest in het chronische milde stressmodel van depressie in het laboratorium van professor Mariusz Papp, Maj Institute of Pharmacology, Polish Academy of sciences, Krakau, Polen. Het chronische milde stressmodel wordt algemeen erkend als het meest valide diermodel van depressie met translationeel potentieel voor menselijke ziekten.

De resultaten geven aan dat een eenmalige orale behandeling met SAN2465, die 24 en 48 uur voor de test werd toegediend, depressieve symptomen effectief omkeerde, zoals beoordeeld door de door stress veroorzaakte vermindering van de sucrose-inname. Bovendien keerde SAN2465 het angst-achtige gedrag en de cognitieve stoornissen veroorzaakt door stress om na een eenmalige orale behandeling die respectievelijk 48 en 72 uur voor de test werd toegediend. Belangrijk is dat het begin en de robuustheid van het effect vergelijkbaar zijn met de NMDA-antagonist ketamine, wat wijst op een potentieel nieuw werkingsmechanisme met een gedifferentieerd bijwerkingenprofiel.

Het snelle antidepressieve effect van esketamine wordt verondersteld voort te komen uit snel beginnende neuroplastische veranderingen in moleculaire signaalcascades in relevante hersengebieden. Vergelijkbare veranderingen zijn waargenomen door farmacologische negatieve allosterische modulatie van de GABAA a5-receptoren bij knaagdierstudies, wat suggereert dat dit mechanisme een vergelijkbaar snel antidepressief effect zou kunnen hebben bij mensen. Belangrijk is dat, in tegenstelling tot NMDA-receptorblokkade met esketamine, negatieve modulatie van GABAA a5-receptoren naar verwachting niet tot significante bijwerkingen zal leiden, omdat de expressie van deze receptoren meer gelokaliseerd is en voornamelijk beperkt is tot de limbische gebieden.

Het gebruik van esketamine wordt beperkt door een REMS-programma (Risk Evaluation and Mitigation Strategy).