Precision BioSciences, Inc. kondigt de publicatie aan in het tijdschrift Nature Metabolism van een peer reviewed manuscript met de titel "Efficiënte eliminatie van MELAS-geassocieerd m.3243G mutant mitochondriaal DNA door een gemanipuleerd mitoARCUS nuclease? Deze publicatie omvat preklinisch onderzoek ter ondersteuning van de verdere ontwikkeling van het PBGENE-PMM in vivo gen editing programma als een mogelijk genezende therapeutische aanpak voor patiënten met m.3243-geassocieerde primaire mitochondriale myopathie (PMM). De Nature Metabolism-publicatie belicht de ontwikkeling van een mitochondriaal gericht ARCUS-nuclease, mitoARCUS, dat is ontworpen om specifiek de pathogene m.3243G-puntmutatie aan te pakken en af te breken.

Bij gebruik van cellen die 95% gemuteerd m.3243G mtDNA bevatten, bleek mitoARCUS al het mitochondriale DNA dat de mutatie bevatte te elimineren, waardoor het wild-type of normale mitochondriale DNA onaangeroerd bleef. Dit wildtype mitochondriaal DNA kon vervolgens snel door de cel worden gerepliceerd om het aantal mitochondriale DNA-kopieën constant te houden. Door het mutante mitochondriale DNA te elimineren en het wildtype mitochondriaal DNA opnieuw te laten vermenigvuldigen, zorgt mitoARCUS voor een verschuiving naar gezond mitochondriaal DNA, een proces dat bekend staat als verschuivende heteroplasmie.

Over Mitochondriën en primaire Mitochondriale Myopathie: Mitochondriën bevatten meerdere kopieën van een circulaire DNA-molecule, mtDNA genaamd, die nodig zijn om de mitochondriale functie en de productie van energie te ondersteunen. Omdat het genoom meerdere kopieën bevat, komen mutaties vaak voor in een toestand die heteroplasmie wordt genoemd en waarin zowel gemuteerde als wild-type genomen in dezelfde cel aanwezig zijn. De aanwezigheid van de wildtype moleculen compenseert de impact van de mutante moleculen totdat een bepaalde ziektedrempel wordt bereikt.

In tegenstelling tot het nucleaire DNA, dat na dubbelstrengsbreuken gerepareerd wordt, is er in mitochondriën geen efficiënt mechanisme voor het repareren van dubbelstrengsbreuken en zullen genomen die gelineariseerd zijn snel afgebroken worden. Een streng gecontroleerd mechanisme voor het handhaven van het aantal mitochondriale DNA-kopieën resulteert in de replicatie van resterende genomen na een uitputting. Daarom kunnen nuclease-geïnduceerde dubbelstrengsbreuken in mutante mitochondriale DNA-moleculen leiden tot verschuivingen in de heteroplasmie van het mitochondriaal DNA.

Er wordt aangenomen dat een verschuiving in de heteroplasie van het mitochondriaal DNA naar wild-type (normaal) therapeutisch voordeel kan opleveren voor patiënten, en dat niet al het gemuteerde mitochondriaal DNA hoeft te worden geëlimineerd om verbetering van de symptomen te krijgen. De niveaus van mutant mitochondriaal DNA hoeven alleen maar onder de ziektedrempel gebracht te worden. Mitochondriële ziekten die het gevolg zijn van mutaties in het mitochondriële DNA zijn de meest voorkomende erfelijke stofwisselingsaandoeningen, waaraan 1 op de 4.300 mensen lijdt. Primaire mitochondriale myopathie wordt gekenmerkt door ernstige vermoeidheid en kan invloed hebben op de skeletspieren en andere organen met veel energie, zoals de hersenen, ogen, oren en het hart.

Primaire mitochondriale myopathie heeft momenteel geen curatieve behandeling en treft ongeveer 50% van de patiënten met een mitochondriale ziekte. Over PBGENE-PMM: De hoge specificiteit en eenvoudige, enkelvoudige componenten van Precision's mitoARCUS nucleasen zijn ontworpen om specifieke bewerking mogelijk te maken om mutant mitochondriaal DNA te elimineren, terwijl wild-type (normaal) mitochondriaal DNA in de mitochondriën kan repopuleren en de normale functie kan herstellen. PBGENE-PMM is een programma dat volledig eigendom is van Precision BioSciences en is ontworpen om een enkel basenpaar defect op te sporen en een snede te maken in het gemuteerde mitochondriale DNA, waardoor dit wordt geëlimineerd.

Over ARCUS: ARCUS is een eigen genoombewerkingstechnologie die ontdekt en ontwikkeld is door wetenschappers van Precision BioSciences. Het maakt gebruik van sequentiespecifieke DNA-knip-enzymen, of nucleasen, die ontworpen zijn om DNA van levende cellen en organismen in te brengen (knock-in), uit te knippen (knock-out), te elimineren of te repareren. ARCUS is gebaseerd op een natuurlijk enzym voor genoombewerking, I-CreI, dat geëvolueerd is in de alg Chlamydomonas reinhardtii om zeer specifieke sneden in cellulair DNA te maken en geninsertie te stimuleren op de plaats van de snede door homologe recombinatie. Het platform en de producten van Precision worden beschermd door een uitgebreide portefeuille met tot nu toe bijna 100 patenten.