PepGen Inc. kondigde aan dat de Britse Medicines & Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) haar aanvraag voor klinisch onderzoek (CTA) heeft goedgekeurd om de CONNECT2-EDO51 Fase 2 klinische studie van PGN-EDO51 te starten bij patiënten met Duchenne spierdystrofie (DMD) die geschikt zijn voor een exon 51-skipping benadering. De CONNECT2-EDO51 Fase 2 klinische studie is een multinationaal, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multiple ascending dose (MAD) onderzoek, dat ongeveer 20 ambulante en niet-ambulante jongens en jonge mannen zal inschrijven die leven met DMD en die geschikt zijn voor exon 51-skipping, en die minstens zes jaar oud zijn. Deelnemers krijgen zeven doses PGN-EDO51 of placebo met een interval van ongeveer vier weken gedurende 24 weken.

Volgens het protocol zal de startdosis escaleren van 5 mg/kg naar 10 mg/kg, en mogelijk hoger; dezelfde dosisniveaus worden geëvalueerd in het lopende CONNECT1-EDO51 onderzoek. Verdere dosisescalatie zal worden bepaald op basis van evaluatie van veiligheidsgegevens van eerdere dosiscohort(en). Deelnemers zullen een spierbiopsie uitvoeren op de basislijn en vervolgens op week 25.

De studie zal exon skipping, dystrofine productie, en veiligheid en verdraagbaarheid beoordelen. Alle deelnemers hebben de mogelijkheid om deel te nemen aan een open-label verlenging. PGN-EDO51, PepGen's belangrijkste klinische kandidaat voor de behandeling van DMD, gebruikt PepGen's eigen Enhanced Delivery Oligonucleotide (EDO)-technologie om een therapeutische oligonucleotide af te leveren die ontworpen is om de hoofdoorzaak van deze verwoestende ziekte aan te pakken.

PGN-EDO51 is ontworpen om exon 51 van het dystrofine-transcript over te slaan, een vastgesteld therapeutisch doel voor ongeveer 13% van de DMD-patiënten, met als doel het open leesraam te herstellen en de productie van een afgekapt, maar functioneel dystrofine-eiwit mogelijk te maken. In preklinische studies stelde PepGen vast dat behandeling van niet-menselijke primaten met PGN-EDO51 resulteerde in hogere niveaus van exon 51 skipping in vergelijking met een molecuul waarvan het bedrijf denkt dat het structureel gelijkwaardig is aan de meest klinisch geavanceerde peptide-geconjugeerde oligonucleotide therapeutische kandidaat. PGN-EDO51 vertoonde ook het hoogste niveau van exon 51 skipping in de skeletspieren van primaten, inclusief het middenrif, voor elk goedgekeurd therapeuticum of bekende ontwikkelingskandidaat op aanvaardbare doeldosisniveaus, gebaseerd op vergelijkingen tussen onderzoeken van openbaar beschikbare gegevens.

Bij mensen, in een Fase 1 studie met een enkelvoudige oplopende dosis bij gezonde vrijwilligers, vertoonde PGN-EDO51 ook een zes keer hogere gemiddelde exon 51 skipping in vergelijking met een naakte oligonucleotide na een enkelvoudige dosis, gebaseerd op vergelijkingen van openbaar beschikbare gegevens. Duchenne spierdystrofie (DMD) is een X-gebonden recessieve, progressieve spierverslindende ziekte die voornamelijk jongens treft. Deze slopende ziekte wordt veroorzaakt door genetische mutaties in het gen dat codeert voor dystrofine, een eiwit dat nodig is voor een normale spierfunctie, en is een van de meest voorkomende zeldzame genetische ziekten, met een incidentie van ongeveer één op elke 3500 tot 5000 mannelijke geboorten.

DMD wordt gekenmerkt door progressieve spierzwakte, waardoor patiënten het vermogen verliezen om te lopen, het bovenlichaam niet meer goed kunnen bewegen, hartproblemen krijgen en moeite hebben met ademhalen. DMD is op jongvolwassen leeftijd altijd fataal. Ondanks de aanzienlijke vooruitgang in de behandeling van deze verwoestende ziekte, worden de huidige exon skipping therapieën beperkt door een slechte toediening aan het spierweefsel en hebben ze nog geen zinvolle klinische voordelen voor DMD-patiënten.