Omega Therapeutics, Inc. kondigde de presentatie aan van nieuwe preklinische gegevens van twee verschillende programma's die respectievelijk aanhoudende upregulatie van genexpressie en gecoördineerde pre-transcriptionele downregulatie van meerdere genen aantoonden in modellen van leverfibrose en ontsteking, op de American Association for the Study of Liver Diseases' (AASLD) The Liver Meeting 2023, die plaatsvindt in Boston, Massachusetts, van 10 tot 14 november. Poster 3444-A: Inductie van Hepatocyte Nucleaire Factor 4 alfa (HNF4a) met behulp van nieuwe epigenomische regelaars. Belangrijkste bevindingen: Menselijke cellijnen die behandeld werden met een epigenomische regelaar (EC) die ontwikkeld is om het epigenetische profiel van de P1-promotor van het HFN4a-gen, een hoofdregulator van de ontwikkeling en functie van de lever, te moduleren, vertoonden sterke toenames van mRNA- en eiwitniveaus.

Upregulatie van HFN4a-expressie na een enkele EC-behandeling hield 10 dagen aan en induceerde sterke en duurzame verhogingen van HNF4a-mRNA-niveaus in primaire menselijke hepatocyten. EC-gemedieerde upregulatie van HNF4a-expressie correleerde met significant verminderde expressie van klinisch relevante fibrotische genen in vitro. Eenmalige toediening van een EC in het gehumaniseerde FRG-muismodel resulteerde in inductie van HNF4a-mRNA-niveaus vergeleken met onbehandelde FRG-muizen.

In vivo leidde EC-gemedieerde inductie van HNF4a-expressie in een muismodel van leverfibrose tot verminderde collageendepositie, een belangrijke marker van fibrose. Regulering van HNF4a leidde ook tot veranderingen in de expressie van andere fibrose-geassocieerde genen. Poster 2621-A: Targeting CXCL9/CXCL10/CXCL11 met behulp van nieuwe epigenomische regelaars voor de behandeling van inflammatoire leverziekten.

Belangrijkste bevindingen: Behandeling van levercellen van muizen en mensen met EC's die zijn ontworpen om de expressie van CXCL9, CXCL10 en CXCL11 pre-transcriptioneel te downreguleren, resulteerde in robuuste mRNA-downregulatie en verlaagde eiwitniveaus van alle drie de chemokines. Primaire menselijke hepatocyten gestimuleerd met interferon gamma (INFG) en behandeld met één EC gericht tegen CXCL9-11 resulteerden in een statistisch significante afname van de mRNA-expressie en eiwitniveaus van elke chemokine vergeleken met alleen INFG-stimulatie. Menselijke T-cellen blootgesteld aan geconditioneerde media van primaire menselijke hepatocyten behandeld met INFG en een EC gericht tegen CXCL9-11 vertoonden 75% minder migratie vergeleken met cellen behandeld met alleen INFG.