Molecular Partners AG heeft preklinische proof-of-concept gegevens aangekondigd van MP0621, een multispecifiek cKit x CD16a x CD47 Switch-DARPin-programma. De gegevens valideren het Switch-DARPin-concept in vivo en MP0621's potentieel als een therapeuticum van de volgende generatie ter ondersteuning van hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT), in eerste instantie voor de behandeling van patiënten met acute myeloïde leukemie (AML). De gegevens zullen op 14 juni 2024 worden gepresenteerd tijdens een postersessie op het European Hematology Association (EHA) 2024 Hybrid Congress dat plaatsvindt van 13 tot en met 16 juni in Madrid, Spanje.

HSCT biedt een potentiële genezing voor patiënten met AML en andere kwaadaardige en niet-kwaadaardige ziekten. De toxiciteit van pre-HSCT conditionering vereist echter vaak dat deze met verminderde intensiteit wordt uitgevoerd, waardoor de kans toeneemt dat zieke cellen in het beenmerg achterblijven en tot terugval leiden. Er zijn veiligere en efficiëntere behandelingen nodig om de HSCT-uitkomsten te verbeteren voor meer patiënten met AML en andere ziekten die een HSC-transplantatie nodig hebben.

MP0621 is bedoeld om het therapeutische potentieel van HSCT voor AML-patiënten te maximaliseren, inclusief patiënten met een slecht cytogenetisch risicoprofiel, om de toegang tot potentieel curatieve HSCT voor meer patiënten te vergroten en om de ziektecontrole na HSCT op de lange termijn te verbeteren. MP0621 is ontworpen om de uitroeiing van HSC's te induceren en tegelijkertijd de toxiciteit te vermijden die gepaard gaat met de huidige conditioneringsschema's met hoge intensiteit. MP0621 schakelt natural killer-cellen en macrofagen in via CD16a om selectief gerichte cKit-positieve cellen te doden.

cKit is van cruciaal belang voor stamcelbehoud en -vernieuwing en dus een aantrekkelijk doelwit om zowel HSC's als leukemische stamcellen in AML te selecteren. CD47 komt op grote schaal tot expressie als "eet-me-niet" signaal en voorkomt het doden van cellen, waaronder HSC's/LSC's.

Het blokkeren van CD47 kan de schade aan gebonden stamcellen vergroten; systemische anti-CD47 blokkers veroorzaken echter aanzienlijke toxiciteit, wat de behoefte aan voorwaardelijke en gerichte blokkade van CD47 benadrukt. Het Switch-DARPin-platform biedt een logische aan/uit-functie (de "Switch") voor multispecifieke DARPinkandidaten, wat leidt tot doelactivering alleen in aanwezigheid van gedefinieerde antigenen.

In MP0621 bindt de Switch-DARPin aan cellulaire cKit of aan de anti-CD47 DARPin-binder. Bij binding van MP0621 aan cKit op cellen zal de Switch-DARPin de anti-CD47 DARPin ontmaskeren, die op zijn beurt CD47 bindt en het "eet-me-niet"-signaal blokkeert, waardoor de kracht van CD47-inhibitie wordt benut zonder de bijbehorende toxiciteit voor gezonde cellen.

Het bedrijf voert momenteel preklinische werkzaamheids- en veiligheidsstudies uit voor MP0621 en de gegevens worden verwacht in H2 2024. In de gepresenteerde poster tonen preklinische studies aan dat: MP0621 selectief CD47 blokkeert op cellen die cKit tot expressie brengen. Voorwaardelijke blokkade van CD47 verbetert de werkzaamheid van cKit targeting, met fagocytose vergelijkbaar met een combo van anti-cKit en anti-CD47 monoklonale antilichamen.

MP0621 put cKit+-cellen uit in het beenmerg van gehumaniseerde muizen zonder de circulerende immuuncellen te beïnvloeden. PK-profiel van MP0621 is geschikt voor HSCT-therapie bij mensen.