MediciNova, Inc. kondigt de resultaten aan van de niet-klinische onderzoeken die zijn uitgevoerd in het kader van het contract met de Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA), onderdeel van de Administration for Strategic Preparedness and Response (ASPR) van het Amerikaanse Ministerie van Volksgezondheid en Human Services, om MN-166 (ibudilast) te hergebruiken als potentieel medisch tegenmiddel (MCM) tegen door chloorgas veroorzaakte longschade zoals acuut respiratoir noodsyndroom (ARDS) en acuut longletsel (ALI). Er werden twee verschillende niet-klinische modellen gebruikt om het potentiële klinische nut van MN-166 (ibudilast) voor de behandeling van door chloorgas veroorzaakte longschade te onderzoeken. Het primaire doel van de eerste niet-klinische werkzaamheidsstudie was het bepalen van de veiligheid en farmacologische activiteit van MN-166 (ibudilast) na ALI geïnduceerd door inademing van chloorgas (Cl2). In dit onderzoek werden behandelingen met één dosis en met meerdere doses geëvalueerd. Het primaire eindpunt was de longfunctiemeting PaO2/FiO2, wat de verhouding is tussen de partiële arteriële zuurstofdruk en de fractioneel ingeademde zuurstof. Na een uitdaging met Cl2-gas om matige ALI te induceren (gemiddelde PaO2/FiO2 < 200), werden de proefpersonen verdeeld in vier verschillende behandelingsgroepen - twee verschillende doses MN-166 (ibudilast) (lage dosis en hoge dosis), een positieve controle (rolipram) en een negatieve controle (testartikelmedium) - die gedurende 30 minuten intraveneus (IV) werden toegediend. In het proefontwerp met een eenmalige dosis werden de proefpersonen slechts één keer behandeld nadat de Cl2-gasuitdaging voltooid was. MN-166 (ibudilast) hoge dosis en de positieve controle waren effectiever dan MN-166 (ibudilast) lage dosis en de negatieve controle tot 12 uur na blootstelling aan Cl2, maar dit leverde geen statistisch significante resultaten op voor de algehele longfunctie. MN-166 (ibudilast) werd goed verdragen en er werden geen veiligheidsproblemen waargenomen in het onderzoek met een enkele dosis. Er werd een farmacokinetisch (PK) onderzoek uitgevoerd om de optimale doseringsfrequentie van MN-166 (ibudilast) in het onderzoek met meerdere doses te bepalen.
In de studie met meerdere doses, gebaseerd op het PK-profiel bij proefpersonen, werd elke behandeling om de 12 uur gegeven met in totaal 4 doses na de Cl2-gasuitdaging. Behandeling met MN-166 (ibudilast) hoge dosis resulteerde in een grotere verbetering (p=0,0001) van de gemiddelde PaO2/FiO2 ratio dan MN-166 (ibudilast) lage dosis, rolipram en negatieve controle. De gemiddelde PaO2/FiO2-ratio daalde (verslechterde) met 57% van 518,7 mmHg bij baseline (het einde van de blootstelling aan chloorgas) tot 224,8 mmHg op uur 48 in de negatieve controlegroep. De gemiddelde PaO2/FiO2 ratio daalde (verslechterde) met 36% van 516,0 mmHg bij de uitgangswaarde tot 327,8 mmHg om uur 48 in de MN-166 (ibudilast) hoge dosis groep. Om uur 48, het laatste gemeten tijdstip in het onderzoek, was de gemiddelde PaO2/FiO2 ratio 46% hoger (beter) in de MN-166 (ibudilast) groep met hoge dosering dan in de negatieve controlegroep (327,8 vs. 224,8 mmHg). Aangezien ARDS wordt gedefinieerd als een PaO2/FiO2 ratio kleiner dan 300 mmHg, geven de gemiddelde PaO2/FiO2 ratio waarden aan dat de negatieve controlegroep aan het einde van de evaluatieperiode van 48 uur nog steeds werd gecategoriseerd als groep met milde ARDS, maar dat de MN-166 (ibudilast) groep met hoge dosis voldoende was hersteld om niet langer te worden gedefinieerd als groep met ARDS. MN-166 (ibudilast) werd goed verdragen en er werden geen veiligheidsproblemen waargenomen in het onderzoek met meerdere doses. Er werd een voorlopige proof-of-concept (POC) studie uitgevoerd om de haalbaarheid van het tweede niet-klinische model te bepalen als hulpmiddel om MN-166 (ibudilast) te evalueren als een MCM voor blootstelling aan chloorgas. Na meerdere pogingen door de onderaannemer van MediciNova om de haalbaarheid van het tweede Cl2-gas geïnduceerde longschademodel vast te stellen, werd het niet beschouwd als een haalbaar model om een kandidaat-geneesmiddel te evalueren en er zijn geen evalueerbare werkzaamheidsresultaten van de tweede niet-klinische model POC-studie. Dit project is geheel of gedeeltelijk gefinancierd met federale fondsen van het Department of Health and Human Services; Administration for Strategic Preparedness and Response; Biomedical Advanced Research and Development Authority, onder contractnummer 75A50121C00022. MN-166 (ibudilast) is een kleine molecule die fosfodiësterase type-4 (PDE4) en ontstekingsbevorderende cytokinen remt, waaronder macrofaagmigratie remmende factor (MIF). Het bevindt zich in een vergevorderd stadium van klinische ontwikkeling voor de behandeling van neurodegeneratieve ziekten zoals ALS (amyotrofische laterale sclerose), progressieve MS (multiple sclerose) en DCM (degeneratieve cervicale myelopathie); en is ook in ontwikkeling voor glioblastoom, Long COVID, CIPN (chemotherapie-geïnduceerde perifere neuropathie) en stoornissen in het gebruik van drugs. Daarnaast werd MN-166 (ibudilast) geëvalueerd bij patiënten die een risico lopen op het ontwikkelen van acute respiratoire distress syndroom (ARDS).