Madrigal Pharmaceuticals, Inc. kondigde positieve topline resultaten aan van de cruciale Fase 3 MAESTRO-NASH biopsie klinische studie van resmetirom, een levergerichte selectieve schildklierhormoonreceptoragonist. MAESTRO-NASH, een registrerende fase 3-studie, heeft beide eindpunten voor leverhistologische verbetering bereikt die de FDA heeft voorgesteld als redelijkerwijs te verwachten klinisch voordeel ter ondersteuning van versnelde goedkeuring voor de behandeling van NASH met leverfibrose. Resultaten van AESTRO-NASH week 52: MAESTRO-NASH is een lopend geblindeerd Fase 3 klinisch onderzoek, en de ingeschreven patiënten blijven na de leverbiopsie van week 52 de therapie volgen gedurende in totaal 54 maanden om leverklinische resultaten te verzamelen, waaronder histologische conversie naar cirrose en leverdecompensatie.

Resultaten van de werkzaamheid: Patiënten die in aanmerking kwamen voor MAESTRO-NASH werden 1:1:1 gerandomiseerd om resmetirom 80 mg, resmetirom 100 mg of placebo te ontvangen, eenmaal daags oraal ingenomen. Basislijnkenmerken in de 966 gerandomiseerde patiënten in de primaire analyse NASH-populatie (ITT, veiligheidspopulatie) waren evenwichtig verdeeld over de behandelingsarmen en omvatten leeftijd 57 (10) (gemiddelde (SD)), vrouw 56%, blank 89%, Hispanic 21%, BMI 36 (7) kg/m2, diabetes type 2 67%, hypertensie 78%, dyslipidemie 71%, hypothyreoïdie 13%, FibroScan, kilopascals (kPa) 13 (7), CAP 348 (38), MRI-PDFF 18% (7), FIB-4 1.4 (0,7), ALT 55 (32) IE, AST 41 (23) IE, LDL 99 (40) mg/dL, triglyceriden 188 (132) mg/dL, hemoglobine A1C 6,6 (1) %, ELF 9,8 (0,9). 49% gebruikte statines, 14% GLP-1-agonisten en 14% SGLT2-remmers.

De fibrosisscores van de leverbiopsie bij aanvang waren F3 (~60%), F2 (~35%), F1B (~5%) (primaire analysepopulatie) met 84% met NAS =5 op basis van onafhankelijke primaire glasplaataflezingen van de gehele studie door twee centrale pathologen. Een tweede biopsie werd uitgevoerd na 52 weken behandeling voor beoordeling van de dubbele primaire eindpunten. De primaire effectiviteitsanalyse beoordeelde de histologische respons na 52 weken bij 955 patiënten met biopsie-bevestigde NASH met fibrose (gemodificeerde intent-to-treat (mITT) populatie) die 11 ITT-patiënten uitsloten van wie de biopsie van week 52 na week 60 werd uitgevoerd vanwege COVID-gerelateerde redenen volgens de wettelijke richtlijnen.

Patiënten zonder een tweede biopsie als gevolg van vroegtijdige stopzetting van de studie of ontbrekende leverbiopsie (~17% in alle behandelingsarmen) werden opgenomen en beschouwd als non-responders in de primaire effectiviteitsanalyses (mITT). De therapietrouw was hoog en werd minimaal beïnvloed door COVID pandemische beperkingen. Alle biopten werden onafhankelijk gelezen door twee centrale pathologen.

De scores van elke patholoog toonden een vergelijkbare statistisch significante omvang van de respons bij beide doses voor beide leverbiopsie-eindpunten. De biopsie-eindpunten werden bereikt onafhankelijk van het basisstadium van fibrose of de diabetesstatus, inclusief vergelijkbare statistische significantie en omvang van het effect bij beide doses in subgroepen van F2-, F3- en F2/F3-patiënten. Andere secundaire leverbiopsie-eindpunten die bij beide doses werden bereikt, omvatten =2 punten vermindering in NAS met geen verslechtering van fibrose, =2 punten vermindering in NAS met =1 stadium verbetering in fibrose, oplossing van NASH (met =2 punten vermindering in NAS) met =1 stadium verbetering in fibrose, en een 2-traps vermindering in fibrose zonder verslechtering van NAS.

Meerdere secundaire eindpunten werden bereikt, waaronder een statistisch significante vermindering van leverenzymen (ALT, AST en GGT) ten opzichte van de uitgangswaarde. Verlagingen van atherogene lipiden en lipoproteïnen, fibrosebiomarkers en beeldvormingstests (MRI-PDFF, CAP en leverstijfheidsmetingen) werden waargenomen in de resmetirombehandelingsarmen in vergelijking met placebo. MAESTRO-NASH omvatte vele biomarker- en beeldvormingsbeoordelingen die in de echte klinische praktijk kunnen worden gebruikt om geschikte patiënten voor behandeling te identificeren en de respons op resmetirom te controleren, indien goedgekeurd.

Madrigal is van plan de primaire resultaten in te dienen voor publicatie in een peer-reviewed tijdschrift en de studieresultaten te presenteren op een toekomstig wetenschappelijk congres. Veiligheidsresultaten: Resmetirom was veilig en werd goed verdragen bij zowel de doses van 80 mg als 100 mg. De frequentie van ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) was vergelijkbaar voor alle behandelingsarmen: 11,8%, 12,7% en 12,1% voor respectievelijk de groepen van 80 mg, 100 mg en placebo.

Het percentage stopzettingen wegens ongewenste voorvallen was laag: 2,8%, 7,7% en 3,7% voor respectievelijk de 80 mg, 100 mg en placebogroepen. SAE's traden op tegen de verwachte percentages op basis van de patiëntenpopulatie. In overeenstemming met eerdere fase 2- en fase 3-gegevens waren de meest voorkomende bijwerkingen die vaker werden gemeld in de resmetirom-groepen versus placebo, een overmaat aan doorgaans milde en voorbijgaande diarree aan het begin van de behandeling, in respectievelijk 28%, 34%, 16% in de 80 mg, 100 mg en placebogroepen, en doorgaans milde misselijkheid die zich voordeed in percentages van 22%, 19% en 13% in respectievelijk de 80 mg, 100 mg en placebogroepen.