Horizon Therapeutics plc heeft presentaties aangekondigd van nieuwe resultaten van de gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde Fase 2-studie waaruit blijkt dat dazodalibep, een onderzoeksbehandeling voor het syndroom van Sjogren, enkele van de meest prominente effecten van deze chronische, systemische auto-immuunziekte, gekenmerkt door ontsteking van exocriene klieren, kan verbeteren. Dit zijn de eerste presentaties van de resultaten van de Fase 2-studie en maken deel uit van de deskundige dialoog deze week op het EULAR European Congress of Rheumatology, 31 mei tot 3 juni 2023, in Milaan. De Fase 2 studie van het bedrijf met dazodalibep, een CD40-ligand antagonist in klinische ontwikkeling voor het syndroom van Sjogren, evalueerde twee patiëntenpopulaties; de eerste groep omvatte patiënten met matige tot ernstige systemische ziekteactiviteit, en de tweede groep omvatte patiënten met matige tot ernstige symptomatologie, waaronder droogheid, vermoeidheid en pijn, ondanks het ontbreken van bijkomende orgaanbetrokkenheid.

De resultaten van het onderzoek wijzen erop dat behandeling met dazodalibep kan voorzien in de onvervulde therapeutische behoeften voor deze uitdagende aandoening, waarvoor tot op heden geen goedgekeurde ziekteverbeterende therapieën bestaan. Dazodalibep is het enige onderzoeksgeneesmiddel dat het primaire eindpunt bereikt in beide patiëntenpopulaties in een fase 2-studie. Resultaten bij patiënten met matige tot ernstige systemische ziekteactiviteit: De eerste populatie van het fase 2-onderzoek omvatte patiënten met matige tot ernstige systemische ziekteactiviteit zoals gedefinieerd door een EULAR Sjogren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) score van =5. Het onderzoek beoordeelde veranderingen in de ESSDAI-score en andere Sjogren-maatregelen, evenals de veiligheid van de behandeling met dazodalibep in vergelijking met placebo.

De belangrijkste bevindingen zijn: Het primaire eindpunt werd bereikt, en patiënten behandeld met dazodalibep ondervonden een statistisch significante (p-waarde=0,0167) en klinisch zinvolle verbetering van hun ziekteactiviteit (6,3 punten reductie in hun ESSDAI-score) versus degenen die placebo kregen (4,1 punten reductie) en vertoonden positieve trends in verschillende andere beoordelingen op dag 169. Alle ESSDAI responderanalyses (pre-specified en post-hoc) gaven de voorkeur aan dazodalibep boven placebo, met grotere numerieke verschillen voor de hoogste responsniveaus. Patiënten die werden behandeld met dazodalibep ondervonden numeriek grotere verbeteringen in ESSPRI-score en vermoeidheid dan degenen die placebo kregen op dag 169.

De veiligheidsprofielen waren vergelijkbaar tussen de groepen, met als meest gemelde bijwerkingen COVID-19, diarree, duizeligheid, ligamentverstuiking en infecties van de bovenste luchtwegen. Resultaten bij patiënten met matige tot ernstige symptomen: De Fase 2-studie evalueerde ook een tweede populatie van patiënten met matige tot ernstige symptomatologie, waaronder droogheid, vermoeidheid en pijn, ondanks het ontbreken van bijkomende orgaanbetrokkenheid zoals gedefinieerd door een EULAR Sjogren's Syndrome Patient Reported Index (ESSPRI)-score van =5, wat wijst op een aanzienlijke symptomatische belasting; en een ESSDAI-score van < 5, wat staat voor een beperkte extraglandulaire orgaanbetrokkenheid. De belangrijkste bevindingen zijn: Het primaire eindpunt werd bereikt en patiënten die werden behandeld met dazodalibep ondervonden een statistisch significante en klinisch betekenisvolle verbetering van de belangrijkste subjectieve symptomen van het syndroom van Sjogren (1,8-punt vermindering van hun ESSPRI-score) in vergelijking met degenen die werden behandeld met placebo (0,53-punt vermindering) op dag 169 (p-waarde=0,0002).

Statistisch significante verbeteringen werden gezien bij patiënten die werden behandeld met dazodalibep op de drie domeinen van de ESSPRI die droogheid, vermoeidheid en pijn meten, vergeleken met degenen die werden behandeld met placebo. Patiënten die werden behandeld met dazodalibep ondervonden een vermindering van 1,9 punt in hun droogheidsscore, vergeleken met een vermindering van 0,8 punt voor degenen die werden behandeld met placebo (p=0,0066). Patiënten die werden behandeld met dazodalibep ondervonden een vermindering van 1,7 punt in hun vermoeidheidsscore, vergeleken met een vermindering van 0,3 punt voor degenen die werden behandeld met placebo (p=0,0022).

Patiënten die werden behandeld met dazodalibep ondervonden een vermindering van hun pijnscore met 1,8 punten, vergeleken met een vermindering van 0,4 punten voor degenen die werden behandeld met placebo (p=0,0010). Aanzienlijk meer patiënten behandeld met dazodalibep bereikten een klinisch zinvolle =1-punt of =15% vermindering van de ESSPRI-score in vergelijking met degenen behandeld met placebo (respectievelijk 66,7% versus 32,7%, p-waarde=0,0008). De veiligheidsprofielen waren vergelijkbaar tussen de groepen, met als meest gemelde bijwerkingen COVID-19, nasofaryngitis en anemie.

Resultaten van biomarkeranalyse van patiënten met het syndroom van Sjogren: Het biologische mechanisme van dazodalibep, gericht op specifieke biomarkers in het bloed die bijdragen aan het syndroom van Sjogren, werd ook onderzocht in het fase 2-onderzoek. Overactivering van CD40-ligand-CD40-signalering tussen immuuncellen, waaronder CD40-ligand op T-cellen en CD40 op B-cellen, draagt bij tot de overdreven immuunreacties die kenmerkend zijn voor de ziekte van Sjogren. Dazodalibep is een CD40-ligandantagonist die deze interactie blokkeert en de overactivering van de co-stimulatoire CD40-ligandroute verstoort. Bij patiënten die dazodalibep kregen, werd een significante en snelle afname van bloedbiomarkers geassocieerd met co-stimulatie van T- en B-cellen waargenomen in vergelijking met placebo.