G1 Therapeutics, Inc. kondigde de 2023 data readouts aan die naar verwachting de indicaties op korte en lange termijn en potentiële toekomstige behandelparadigma's voor enkele van de meest agressieve en refractaire kankers zullen aansturen, waaronder gemetastaseerde colorectale (mCRC), blaas- of urotheliale kanker (mUC) en triple negatieve borstkanker (TNBC). Trilaciclib, een IV toegediende tijdelijke CDK4/6-remmer, is een eersteklas therapie die ontworpen is om de beenmerg- en immuunsysteemfunctie te behouden tijdens cytotoxische therapie om de resultaten voor de patiënt te verbeteren. Afhankelijk van het tumortype en de ruggengraat van de chemotherapie kan dit mechanistische profiel de patiënt voordelen bieden op het gebied van myeloprotectie en/of antitumorwerking.

Het werkingsmechanisme van de verbetering van de algemene immuunrespons door verbetering van de immuunsurveillance op lange termijn leent zich voor eindpunten op langere termijn, zoals progressievrije en totale overleving. Resultaten klinische studie verwacht in het eerste kwartaal van 2023 PRESERVE 1: 1L mCRC registrerende fase 3 studie februari 2023: Primair eindpunt (myeloprotectie). Het bedrijf verwacht in februari 2023 de eerste resultaten bekend te maken van de lopende PRESERVE1-studie bij patiënten met mCRC die trilaciclib kregen toegediend voorafgaand aan de behandeling met FOLFOXIRI en bevacizumab.

Deze gegevens zullen de primaire myeloprotectie-eindpunten van ernstige neutropenie tijdens inductie en duur van ernstige neutropenie in cycli 1-4 omvatten; de impact van trilaciclib op graad 3 of 4 diarree; en initiële patiëntgerapporteerde uitkomstgegevens. Indien positief, zullen deze gegevens dienen als basis voor nauwe samenwerking met de FDA en andere regelgevende gezondheidsautoriteiten om het label uit te breiden naar trilaciclib als myeloprotectief middel bij patiënten met mCRC. Vergeleken met de markt voor kleincellige longkanker in uitgebreide stadia is de colorectale markt aanzienlijk groter met een langere therapieduur (ES-SCLC: 3 maanden versus mCRC: 6-12 maanden) en CRC-patiënten hebben vaak een betere prognose die de agressievere therapeutische aanpak van de FOLFOXIRI-triplettherapie vergemakkelijkt.

Resultaten klinische studie verwacht in het tweede kwartaal van 2023 Fase 2 ADC-studie bij patiënten met refractaire TNBC Anti-tumoreffectiviteit. Aanvullende gegevens van G1's lopende studie met trilaciclib toegediend voorafgaand aan het ADC sacituzumab govitecan-hziy bij patiënten met niet-resectabele lokaal gevorderde of metastatische TNBC worden verwacht in 2Q23 en zullen anti-tumoreffectiviteit eindpunten bevatten zoals gemeten door het primaire eindpunt van progressievrije overleving (PFS). De eerste resultaten die in 4Q22 werden vrijgegeven, toonden het potentieel aan van trilaciclib om bijwerkingen geassocieerd met sacituzumab govitecan-hziy te verminderen. De eerste gegevens van de eerste 18 patiënten tonen een klinisch betekenisvol on-target effect van trilaciclib om de percentages van meerdere bijwerkingen te verminderen (>50%) in vergelijking met het eerder gepubliceerde veiligheidsprofiel van sacituzumab govitecan-hziy met één middel uit de ASCENT-studie, waaronder myelosuppressie (neutropenie, anemie, trombocytopenie), en diarree en mogelijk alopecia door de aanwezigheid van CDK4/6-expresserende cellen in de darmcrypte en haarfollikels.

Fase 2-onderzoek naar het werkingsmechanisme (MOA) bij patiënten met neoadjuvante TNBC Pathologische complete respons (pCR) en immuunverbeteringen in de tumormicro-omgeving: Presentatie van een uitgebreidere dataset van deze fase 2-studie met 24 patiënten wordt verwacht in 2Q23 van analyses van het secundaire eindpunt van pathologische complete respons op het moment van definitieve chirurgie en de veiligheid van trilaciclib in combinatie met neoadjuvante chemotherapie. Aanvullende analyses zullen het immuunmechanisme van een enkele dosis trilaciclib verder ophelderen. De eerste resultaten van het primaire eindpunt van het immuunmechanisme, gepresenteerd op het 2022 San Antonio Breast Cancer Symposium, toonden gunstige veranderingen in de tumormicro-omgeving van een enkele dosis trilaciclib monotherapie, gemeten aan de hand van een toename in de verhouding tussen CD8+ T-cellen en regulerende T-cellen (Tregs).

Klinische studieresultaten verwacht in de PRESERVE 3: 1L blaaskanker (mUC) fase 2 studie Anti-tumor werkzaamheid. Aanvullende gegevens over veiligheid en werkzaamheid, waaronder het primaire eindpunt van de anti-tumor werkzaamheid van trilaciclib in combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie en de checkpointremmer avelumab onderhoudstherapie zoals gemeten aan de hand van PFS, worden medio 2023 verwacht. Eerste resultaten verstrekt in januari 2023 geven aan dat het bevestigde objectieve responspercentage vanaf de afsluitdatum vergelijkbaar was tussen de armen. Langere termijn follow-up is vereist om aanvullende anti-tumor eindpunten te karakteriseren, waaronder de duur van bevestigde objectieve respons en PFS.

De veiligheid wordt voortdurend beoordeeld door het datamonitoringcomité (DMC) en dit comité heeft aanbevolen de studie voort te zetten zoals gepland. Hoewel vroeg, zijn het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van trilaciclib toegediend voorafgaand aan chemotherapie over het algemeen consistent met wat verwacht wordt bij patiënten die worden behandeld met gemcitabine plus cisplatine/carboplatine en onderhoud met avelumab voor eerder onbehandeld gevorderd of gemetastatisch urotheelcarcinoom. Resultaten klinische studie verwacht in de tweede helft van 2023 PRESERVE 2: 1L metastatisch TNBC registrerende fase 3 studie 2H23: Algehele overleving.

Momenteel wordt in 2H23 een interim-analyse van de algehele overleving (OS) bij 70% van de gebeurtenissen verwacht om het effect van trilaciclib op de algehele overleving te evalueren bij patiënten met TNBC wanneer het wordt toegediend voorafgaand aan de behandeling met gemcitabine en carboplatine (GC). Als de tussentijdse OS-analyse de drempel van statistische significantie bereikt die vereist is voor de tussentijdse beoordeling waaruit blijkt dat trilaciclib een superieure werkzaamheid heeft op het gebied van algehele overleving, zal de studie worden beëindigd en zullen de gegevens worden gerapporteerd. Bovendien zal het bedrijf de gegevens bespreken met de regelgevende gezondheidsautoriteiten over het indienen van aanvragen voor mogelijke goedkeuring van deze indicatie.

Deze studie bouwt voort op de fundamentele Fase 2-gegevens die een statistisch significante en medisch belangrijke verbetering van de overleving lieten zien in de twee armen die trilaciclib kregen voorafgaand aan GC in vergelijking met een arm die alleen GC kreeg (HR: 0,31 en 0,40, respectievelijk). PRESERVE 1: 1L mCRC registrational Phase 3 trial 4Q23: Anti-tumor effectiviteit. G1 verwacht in 4Q23 de eerste PFS-gegevens vrij te geven van PRESERVE 1 over de combinatie van trilaciclib toegediend voorafgaand aan FOLFOXIRI en bevacizumab. Deze gegevens van de vijf lopende fase 2- en cruciale fase 3-onderzoeken met trilaciclib zullen de strategische richting van het bedrijf bepalen, het potentiële synergetische potentieel van trilaciclib verduidelijken en, indien positief, als basis dienen voor het zoeken naar aanvullende indicaties buiten kleincellige longkanker in een uitgebreid stadium, te beginnen met mCRC, dat begin 2024 zou kunnen worden goedgekeurd.