Freeline Therapeutics kondigde nieuwe klinische gegevens aan van haar lopende Fase 1/2 GALILEO-1 studie met FLT201, haar adeno-geassocieerd virus (AAV) gentherapiekandidaat voor de ziekte van Gaucher, die substantiële verminderingen laten zien in glucosylsphinogsine (lyso-Gb1), één van de beste voorspellers van klinische respons, bij patiënten met aanhoudend hoge niveaus ondanks jaren van behandeling met momenteel goedgekeurde therapieën, evenals vroege tekenen van klinische verbeteringen in beenmergbelasting en vermoeidheid. FLT201 blijft een gunstig veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel vertonen. De ziekte van Gaucher wordt veroorzaakt door een mutatie in het GBA1-gen, wat leidt tot een tekort aan het enzym glucocerebrosidase (GCase).

Als gevolg hiervan stapelen substraten zich op in cellen en organen in het hele lichaam, wat symptomen veroorzaakt zoals een vergrote milt en lever, een laag bloedbeeld, pijn in de botten, vermoeidheid en een verminderde longfunctie. FLT201 levert een rationeel gemanipuleerde versie van het GCase-enzym (GCase85) met een grotere stabiliteit dan wildtype GCase, ontworpen om langer in de cellen te blijven om substraten effectiever op te ruimen en om door te dringen in moeilijk bereikbare weefsels, waaronder botweefsel, waar de huidige goedgekeurde therapieën slecht op inspelen. Vermindering van de lyso-Gb1-spiegel in het bloed is sterk gecorreleerd met substraatvermindering in weefsels die door de ziekte zijn aangetast en positieve klinische resultaten bij de ziekte van Gaucher.

De presentatie van vandaag zal bijgewerkte gegevens bevatten over veiligheid, verdraagbaarheid, GCase-activiteit en lyso-GB1-, hemoglobine- en bloedplaatjesspiegels, evenals nieuwe gegevens over beenmergbelasting en vermoeidheid uit GALILEO-1, een internationale, multicenter dosisbepalingsstudie bij volwassenen met de ziekte van Gaucher Type 1. De gegevens die worden gerapporteerd zijn van de vier patiënten in de studie die gestopt zijn met hun eerdere therapieën vanaf de data cutoff van 19 februari 2024. Deze vier patiënten zijn gestopt met hun eerdere therapieën en variëren in follow-up van 14 tot 32 weken na toediening. Alle patiënten werden behandeld met een enkele dosis van 4,5x1011 vg/kg.

De gegevens toonden het volgende aan: Gunstige veiligheid en verdraagbaarheid, met geen infusiereacties en geen ernstige bijwerkingen. Bescheiden alanine-transaminase (ALT) verhogingen bij sommige patiënten werden behandeld met immuuntherapie, zonder invloed op de werkzaamheid. De niet-ernstige bijwerkingen waren allemaal licht of matig ernstig.

Robuuste en continue expressie in plasma GCase, met duidelijk bewijs van cellulaire opname van GCase uit het plasma zoals gemeten door GCase-activiteit in de leukocyten. Leukocyten zijn gevestigde indicatoren voor brede cellulaire opname bij de ziekte van Gaucher. Aanzienlijke verlagingen van lyso-Gb1 bij patiënten die aan het onderzoek deelnamen met aanhoudend hoge lyso-Gb1-spiegels ondanks jaren van eerdere behandeling met enzymvervangingstherapie (ERT) of substraatreductietherapie (SRT).

Lage lyso-Gb1-spiegels werden gehandhaafd bij één patiënt die aan het onderzoek begon met goed gecontroleerde spiegels. Behoud van hemoglobinespiegels, een vastgesteld eindpunt voor klinisch onderzoek naar de ziekte van Gaucher, werd waargenomen na stopzetting van de behandeling met ERT of SRT. Verbetering of behoud van het aantal bloedplaatjes werd ook waargenomen na terugtrekking van de behandeling met ERT of SRT.

Opkomende laat-brekende gegevens per 8 april 2024 toonden ook het volgende aan: Vermindering van de beenmergbelasting bij de eerste vier patiënten vanaf 12 tot 38 weken na toediening, wat duidt op opruiming van substraat uit het beenmerg en het weer verschijnen van gezond, vet beenmerg. Klinisch significante verbetering van vermoeidheid bij de eerste gedoseerde patiënt, wat leidde tot beter functioneren en het vermogen om dagelijkse activiteiten uit te voeren. De patiënt liet een verbetering van 21 punten zien op de FACIT-schaal (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) voor vermoeidheid, waarbij een verbetering van 2,8 tot 6,8 punten als klinisch betekenisvol wordt beschouwd bij chronische ziekten.

Op het moment dat de gegevens werden gesneden, was deze patiënt de enige patiënt met voldoende follow-upgegevens voor een zinvolle FACIT-beoordeling. Freeline kondigde ook aan dat FLT201 het predikaat Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) heeft gekregen van de Amerikaanse Food and Drug Administration en het predikaat Priority Medicines (PRIME) van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA). Zowel RMAT- als PRIME-aanduidingen zijn bedoeld om het ontwikkelings- en beoordelingsproces van geneesmiddelen te versnellen voor onderzoekstherapieën die bedoeld zijn om een ernstige of levensbedreigende ziekte te behandelen, te wijzigen, om te keren of te genezen.

De onderzoekstherapie moet ondersteund worden door voorlopig klinisch bewijs dat de therapie het potentieel heeft om onvervulde medische behoeften voor de ziekte aan te pakken. RMAT en PRIME bieden de voordelen van intensieve begeleiding van respectievelijk de FDA en EMA op het gebied van efficiënte geneesmiddelenontwikkeling, inclusief de mogelijkheid voor vroege interacties om surrogaat- of tussentijdse eindpunten te bespreken, mogelijke manieren om versnelde goedkeuring te ondersteunen en te voldoen aan de vereisten na goedkeuring, en mogelijke prioriteitsbeoordeling van de biologische licentieaanvraag.