ESSA Pharma Inc. heeft klinische resultaten gepresenteerd van de Fase 1a dosisescalatiestudie van EPI-7386, ESSA's first-in-class androgeenreceptorinhibitor met N-terminaal domein, als monotherapie voor de behandeling van patiënten met uitgezaaide castratieresistente prostaatkanker die resistent zijn tegen de huidige standaardtherapieën. De eerste gegevens van 36 patiënten tonen aan dat EPI-7386 goed verdragen werd, een gunstig farmacokinetisch profiel vertoonde, en eerste anti-tumoractiviteit aantoonde in een zwaar voorbehandelde groep patiënten. ESSA verwacht de Fase 1b uitbreidingsstudie in het derde kwartaal van 2022 te starten.

In de multi-center, open-label Fase 1a dosisescalatiestudie kregen 31 patiënten EPI-7386 als orale tabletten eenmaal daags (QD) in cohorten met stappen van 200 milligram tot 1.000 milligram. De patiënten in deze QD-groep waren zwaar voorbehandeld, met een mediaan van zeven lijnen voorafgaande therapie voor prostaatkanker en vier lijnen therapie voor metastatische mCRPC. Bijna 60% van de patiënten was behandeld met voorafgaande chemotherapie. De patiënten gingen de proef in met snel progressieve ziekte, zoals blijkt uit een mediane prostaat-specifiek antigeen verdubbelingstijd van slechts 2,1 maanden en een mediane ctDNA-percentage van 29%.

Bijna een derde van de patiënten had long-, lever-, of hersenmetastasen, en een overlappend derde van de patiënten had een duidelijke neuro-endocriene differentiatie. Uit de ctDNA-analyse bleek dat de tumoren van deze patiënten uitgebreide niet-AR-geassocieerde genomische veranderingen vertoonden, wat wijst op de aanwezigheid van meerdere niet-AR oncogene drijfveren die in verband worden gebracht met prostaatkanker in een laat stadium. Na een protocolwijziging werden vijf patiënten ingeschreven in een tweemaal daags (BID) doseringsschema in 400 mg en 600 mg BID cohorten.

De wijziging sloot patiënten uit die met meer dan drie eerdere therapielijnen waren behandeld, sloot patiënten met viscerale metastasen uit, en stond slechts één eerdere lijn chemotherapie toe. Belangrijkste veiligheidsresultaten van zowel QD- als BID-patiënten vanaf 1 juni 2022: EPI-7386 was veilig en werd goed verdragen op alle geteste dosisniveaus en schema's, zonder dosis-limiterende toxiciteiten. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren beperkt tot graad 1 of graad 2, met één graad 3 voorval van anemie dat uiteindelijk onwaarschijnlijk werd geacht behandelingsgerelateerd te zijn.

Bij geen van de bijwerkingen was er een duidelijke dosisafhankelijkheid. De antioandrogeenrespons werd beoordeeld aan de hand van veranderingen in de circulerende PSA-spiegels, veranderingen in de ctDNA-spiegels, en radiografische veranderingen in de ziektelast, gemeten volgens zowel de traditionele RECIST-criteria als de totale laesievolumetrische kwantificering met behulp van het AIQ Solutions-platform. Belangrijkste responsbevindingen bij zowel QD- als BID-patiënten per 1 juni 2022: Bij vijf patiënten die meetbare ziekte hadden en langer dan 12 weken in therapie waren, nam het tumorvolume af.

PSA-dalingen of PSA-stabilisatie werd waargenomen in een klinische subset van patiënten zonder viscerale ziekte, minder DNA-genomische afwijkingen in niet-AR oncogene pathways, en minder dan 3 lijnen therapie, wat verdere informatie oplevert om de patiëntenpopulatie van het monotherapie-ontwikkelingsprogramma te verfijnen. Bij 17 patiënten met meetbare ctDNA-niveaus bij de uitgangswaarde werden ctDNA-dalingen waargenomen bij patiënten met AR-puntmutaties, AR-winst/amplificatie en AR-truncaties, wat wijst op de potentiële activiteit van EPI-7386 tegen deze tumoren. Het bedrijf verwacht de Fase 1b monotherapie uitbreidingsstudie te starten in het derde kwartaal van 2022 en zal van plan zijn twee dosiscohorten in te schrijven voor deze studie, na recente richtlijnen van de FDA van Project Optimus.

De studie zal een patiëntenpopulatie van mCRPC evalueren die vergelijkbaar is met de populatie die volgens het BID-doseringsschema wordt behandeld, maar met de extra uitsluiting van voorafgaande chemotherapie. Tot 12 patiënten per dosis/schema (600 mg QD en hetzij 400 mg of 600 mg BID) zullen worden geëvalueerd om extra informatie te verkrijgen over veiligheid, verdraagbaarheid, blootstelling en antitumoractiviteit van EPI-7386 in een minder zwaar voorbehandelde patiëntenpopulatie. Bovendien zal een apart cohort van patiënten met niet-metastatische CRPC worden ingeschreven voor een 12 weken durende Window of Opportunity studie met een klinisch eindpunt (d.w.z. PSA-veranderingen) om de anti-tumoractiviteit van EPI-7386 te beoordelen in een patiëntenpopulatie waarbij de ziekte voornamelijk AR-gedreven is en de tumorbiologie niet beïnvloed is door anti-androgeentherapie van de tweede generatie.

Tenslotte verwacht het bedrijf later dit jaar een door onderzoekers gesponsorde neoadjuvante studie in Fase 2 te starten, waarin darolutamide vergeleken met EPI-7386 + darolutamide geëvalueerd zal worden bij patiënten die een prostatectomie ondergaan voor hoog-risico gelokaliseerde prostaatkanker. Naast deze studies wordt EPI-7386 geëvalueerd in eerdere therapielijnen in Fase 1/2-studies waarbij EPI-7386 wordt gecombineerd met goedgekeurde anti-androgenen van de tweede generatie. De onderneming heeft de dosering van het eerste cohort patiënten voorbij de 28-daagse dosisbeperkende toxiciteitsperiode voltooid zonder veiligheidsproblemen en schrijft momenteel het tweede cohort patiënten in voor de Fase 1/2 studie van EPI-7386 in combinatie met de AR-remmer van Astellas Pharma Inc. en Pfizer Inc., enzalutamide, bij patiënten met mCRPC die nog niet behandeld zijn met tweede-generatie anti-androgenen.