Enveric Biosciences heeft aangekondigd dat het EB-003 heeft aangewezen als zijn belangrijkste kandidaat-geneesmiddel uit de EVM301-serie van het bedrijf. EB-003 werd geselecteerd op basis van gegevensanalyses die suggereren dat de molecule het potentieel heeft om als eerste in zijn klasse psychische stoornissen aan te pakken die moeilijk te behandelen zijn, door neuroplasticiteit te bevorderen zonder hallucinaties te veroorzaken. Enveric is van plan om begin 2024 te starten met de preklinische ontwikkeling van EB-003 ter voorbereiding van een aanvraag voor een Investigational New Drug (IND) voor een eerste klinische studie bij mensen.

EB-003 werd geïdentificeerd na een rigoureus selectieproces waarbij Enveric zijn eigen computationele chemie en kunstmatige intelligentie (AI) drug-discovery platform, PsyAI, gebruikte om interacties tussen indolethylamine derivaten en de 5-HT2A receptor te simuleren om nieuwe moleculen te ontwerpen met een verminderde head-twitch respons (HTR) in muizen. HTR is een gedragsmodel voor knaagdieren dat gebruikt wordt om te voorspellen of een molecuul waarschijnlijk hallucinogene effecten zal hebben bij mensen. In totaal werden 51 gepatenteerde indolethylamine-analogen gescreend, waaruit drie kandidaten werden geselecteerd op basis van de moleculen?

vermogen om te binden aan de 5-HT2A receptor en neuroplasticiteit te induceren terwijl ze geen significant HTR veroorzaken over een breed dosisbereik. EB-003: Demonstreerde een laag HTR-profiel bij muizen bij alle geteste doses (tot 10 mg/kg), Bevorderde neuroplasticiteit op een niveau dat vergelijkbaar is met dat van de hallucinogene positieve controle N,N-dimethyltryptamine (DMT). Vertoonde partiële agonisme van de 5-HT2A receptor, bindend met een Ki van 0,2,mM, wat binnen het bereik ligt van de bindingsaffiniteit van de bekende 5-HT2A agonisten DMT en psilocine.

Resulteerde in een terugkeer naar voorgespannen gedrag in zowel de marmeren begravingstest (MB) als de sucrosevoorkeurstest (SP), die modellen zijn voor respectievelijk angst en depressie, wanneer het werd toegediend aan muizen in een dosis van 10 mg/kg door intraperitoneale injectie, verbond de 5-HT1A-receptor met een Ki van 3,3 mM. 5-HT1A-receptoragonisten en partiële agonisten zijn klinisch werkzaam gebleken bij het verlichten van angst en depressie. Was geen agonist van de 5-HT2B receptor.

5-HT2B-receptoragonisme kan leiden tot hartvalvulopathie en wordt daarom beschouwd als een toxisch signaal dat voldoende is om klinische ontwikkeling uit te sluiten. Toonde een matige blootstelling in farmacokinetische analyse met een halfwaardetijd van ongeveer 30 minuten, wat naar verwachting de optionaliteit bij de toekomstige bepaling van doseringsschema's zal verbeteren. Toonde een hoge permeabiliteit van het membraan in assays, wat wijst op een uitstekende permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière, een belangrijke overweging voor geneesmiddelen die gericht zijn op receptoren in de hersenen.

De algemene toxiciteitsparameters waren vergelijkbaar met of lager dan die voor DMT en psilocine.