Enveric Biosciences kondigde aan dat het drie nieuwe verbindingen uit de EVM301-serie heeft geïdentificeerd die het potentieel hebben om een eersteklas aanpak te bieden voor moeilijk te behandelen aandoeningen door neuroplasticiteit te bevorderen zonder hallucinaties te veroorzaken. Enveric is van plan om begin 2024 een van de verbindingen te selecteren voor preklinische ontwikkeling in afwachting van een Investigational New Drug-aanvraag voor een eerste klinische studie bij mensen. Het onderzoeksteam van Enveric heeft de EVM301-serie met succes teruggebracht tot drie kandidaten met preklinische gegevens die wijzen op binding van de 5HT2A-receptor, inductie van neuroplasticiteit en positieve resultaten bij stressherstel in diermodellen zonder aanwijzingen voor hallucinaties.

De onderzoekers van Enveric maakten gebruik van het eigen computationele chemie- en kunstmatige intelligentieplatform voor het ontdekken van geneesmiddelen, PsyAI? voor het simuleren van interacties tussen indolethylamine-derivaten en de 5HT2A-receptor om nieuwe moleculen te ontwerpen met een verminderde hoofdtrekrespons bij muizen. Voorspelde structuren werden in eerste instantie gescreend op octrooieerbaarheid en werkingsvrijheid om Enveric's uitgebreide portfolio van intellectuele eigendommen met indolethylamine-structuren en hun toepassingsgebieden aan te vullen.

Uit een pool van meer dan 100 ontworpen moleculen werden 44 nieuwe chemische entiteiten gesynthetiseerd en gescreend met behulp van het HTR hallucinatiemodel. De meeste verbindingen vertoonden een verminderd HTR, en er werden drie kandidaten geselecteerd die over een breed dosisbereik een vermoedelijk onbeduidend HTR vertoonden, maar toch neuroplasticiteit induceerden en zich aan de 5HT2A receptor bonden. De drie kandidaten vertoonden een 5HT2A-bindingsaffiniteit tussen 1 en 3 micromolair, vertoonden over het algemeen partieel agonisme in functionele celtests met betrekking tot de 5HT2A-Gq-route en bevorderden robuuste structurele neuronale plasticiteit vanaf één enkele dosis.

Elke kandidaat werd verder beoordeeld op talrijke farmaceutisch relevante criteria. Analyse van serum van muizen die intraperitoneaal werden geïnjecteerd onthulde diversiteit in de farmacokinetische profielen van de kandidaat-geneesmiddelen, wat mogelijkheden biedt voor de ontwikkeling van toekomstige toedieningsmethoden. Alle drie de kandidaten lieten aanvaardbare beoordelingen zien van cellulaire toxiciteit, permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière en differentiële binding aan andere serotoninereceptoren en -transporters.

In effectiviteitsmodellen bij muizen bevorderde een enkele dosis van 10 mg/kg van elk van de drie kandidaten het algemene herstel van gestresste muizen naar niet-stressed gedrag in respectievelijk sucrose-keuze- en knikker-graf modellen van depressie en angst, één dag en één week na behandeling.