Design Therapeutics, Inc. kondigde aan dat preklinische gegevens voor de nieuwe GeneTAC™ kleine molecule van het bedrijf, DT-216, als potentiële behandeling voor Friedreich ataxie (FA) zullen worden gepresenteerd tijdens een mondelinge sessie op het International Congress for Ataxia Research (ICAR) 2022. De gegevens werden opgenomen in de Investigational New Drug (IND) aanvraag van het bedrijf voor DT-216, dat momenteel wordt geëvalueerd in een fase 1 klinische studie. De conferentie wordt gehouden in Dallas, Texas van 1-4 november 2022.

FA is een verwoestende multisysteem degeneratieve ziekte veroorzaakt door een mutatie gekenmerkt door een GAA herhalingsuitbreiding in het frataxine (FXN) gen dat FXN transcriptie belemmert en genexpressie vermindert. Verminderde FXN-transcriptie resulteert in mitochondriale en cellulaire disfunctie en leidt tot alle ziekteverschijnselen van FA, waaronder neurologische stoornissen zoals evenwichts- en coördinatieverlies, cardiomyopathie, hartritmestoornissen, diabetes en andere ernstige symptomen. DT-216 is een GeneTAC™ kleine molecule die is ontworpen om specifiek de GAA-repexpansiemutatie aan te pakken en de endogene FXN-transcriptie te herstellen. De preklinische gegevens ondersteunen het potentieel van DT-216 om de FXN-genexpressie te herstellen, de mitochondriale functie te verbeteren en de onderliggende oorzaak van FA aan te pakken.

De belangrijkste bevindingen van de presentatie zijn DT-216 verhoogde dosis-afhankelijk FXN in perifere witte bloedcellen van meerdere FA-donoren en in meerdere celmodellen van FA-patiënten. Toediening van DT-216 verhoogde FXN-mRNA met ongeveer het 10-voudige in perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's) die rechtstreeks waren verzameld bij FA-patiënten (N=23 donoren met >100 tot > 1500 GAA-herhalingen). Toediening van DT-216 bij 10nM, de 90% maximaal effectieve concentratie (EC90) voor de molecule, gedurende 14 dagen in neuronen afkomstig van FA-patiënten herstelde het FXN-eiwit tot niveaus die vergelijkbaar zijn met die van neuronen zonder FA.

DT-216 verbeterde de mitochondriale ademhaling in FA B-lymfoblastoïde cellen en van patiënten afgeleide cardiomyocyten, zoals gemeten met een Seahorse XFp Analyzer. Design evalueert DT-216 momenteel in een Fase 1 klinische studie bij volwassen patiënten met FA. Het bedrijf is van plan om in het vierde kwartaal van 2022 de eerste gegevens te rapporteren, waaronder de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en FXN-expressieniveaus van het gedeelte van de studie met één oplopende dosis.