Chinook Therapeutics, Inc. kondigde twee posters en drie informatieve posters aan die worden gepresenteerd op 3 november 2022 op de ASN Kidney Week 2022 die virtueel en live wordt gehouden in Orlando, Florida. Atrasentan is een krachtige en selectieve endotheline A (ETA) receptor antagonist die het potentieel heeft om voordeel te bieden bij meerdere chronische nierziekten door het verminderen van proteïnurie en het hebben van directe ontstekingsremmende en anti-fibrotische effecten om de nierfunctie te behouden. Chinook selecteerde IgAN als de belangrijkste indicatie voor atrasentan vanwege de rol van ETA-activering bij het veroorzaken van proteïnurie, mesangiale celactivering, nierontsteking en fibrose, de kenmerken van de progressie van de IgAN-ziekte.

De AFFINITY-studie (zie www.clinicaltrials.gov, identificatiecode NCT04573920) is een lopende wereldwijde fase 2, open-label, mandstudie ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van atrasentan bij patiënten met proteïnurische glomerulaire ziekte die risico lopen op progressief verlies van nierfunctie. De vier AFFINITY-cohorten bestaan uit patiënten met: biopsie-bewezen IgAN met een urine proteïne tot creatinine ratio (UPCR) van 0,5 tot 1,0 g/g, focale segmentale glomerulosclerose (FSGS), Alport syndroom en diabetische nierziekte (DKD) in combinatie met een SGLT2-remmer. De 20 patiënten die in elk cohort zijn ingeschreven, ontvangen gedurende 52 weken dagelijks 0,75 mg oraal atrasentan, terwijl zij een maximaal getolereerde en stabiele dosis van een RAS-remmer blijven ontvangen als standaardzorg.

De studie evalueert ook de veiligheid en werkzaamheid van een hogere dagelijkse orale dosis atrasentan van 1,5 mg bij patiënten met FSGS bij wie de dosis van 0,75 mg goed wordt verdragen. In het IgAN-cohort was de mediane 24-uurs urine-eiwituitscheiding bij aanvang 1,2 g/dag. In totaal hadden 14 van de 20 ingeschreven patiënten bij aanvang een totale proteïnurie van meer dan een gram per dag, ondanks een geoptimaliseerde behandeling met RAS-remmer.

Vanaf de data cutoff van 19 oktober 2022 werd atrasentan goed verdragen bij patiënten met IgAN, zonder behandelingsgerelateerde SAE's. Van de 20 ingeschreven patiënten bleven er tien in de studie, negen patiënten voltooiden 52 weken behandeling en één patiënt stopte na 13 weken behandeling vanwege hoofdpijn. De gemiddelde behandelingsduur voor alle patiënten was 45 weken.

Eén patiënt had een ongerelateerde ernstige bijwerking van een verkeersongeval, maar bleef in het onderzoek. Vijf patiënten hadden een behandelingsgerelateerde bijwerking, die allemaal als licht of matig werden beschouwd. Bij twee patiënten trad perifeer oedeem op - één mild en één matig - dat in minder dan zeven dagen oploste met tijdelijk gebruik van diuretica in lage dosis.

Alle andere behandelingsgerelateerde bijwerkingen zijn verdwenen. Er waren geen significante veranderingen in bloeddruk of acute eGFR-effecten, wat suggereert dat de proteïnurieverlagingen niet primair het gevolg waren van hemodynamische effecten van atrasentan. Er waren geen toenames in BNP of gemiddeld lichaamsgewicht, wat wijst op minimale vochtretentie.

Atrasentan toonde gemiddelde verminderingen in 24-uurs urine proteïne-creatinineratio (UPCR) van 38,1% na zes weken behandeling, 48,3% na 12 weken behandeling en 54,7% na 24 weken behandeling. Na 24 weken behandeling hadden 15 van de 19 patiënten (79%) meer dan 40% vermindering van UPCR. Het gddY-muismodel, een spontaan model van beginnende IgAN, wordt gekenmerkt door afzetting van IgA-immuuncomplexen in het mesangium van de nier, wat leidt tot aanzienlijke proteïnurie, glomerulaire hypercellulariteit, mesangioproliferatieve glomerulaire laesies, glomerulosclerose en verminderde nierfunctie, allemaal kenmerken van menselijke IgAN.

De gddY-muis werd gebruikt als model om een hoge-resolutie single-cell dataset te creëren om de niercelspecifieke transcriptionele netwerken te karakteriseren die IgAN aansturen, en om de impact van farmacologische interventie met ACE-remming of atrasentan op deze ziekte aansturende transcriptionele paden te beoordelen. Mislukte proximale tubulaire herstel-epitheelcellen (FR PTEC) werden geïdentificeerd als het meest uitgebreide nierceltype in het gddY-muismodel van IgAN, en spelen mogelijk een belangrijke rol in tubulointerstitiële ontsteking en fibrose die leiden tot progressief nierfunctieverlies. Atrasentan keerde de pathogene genexpressie veranderingen in FR PTECs die werden geïnduceerd in het IgAN model aanzienlijk om.

ACEi had echter minimale invloed op de door IgAN veroorzaakte genexpressieveranderingen in FR PTECs en induceerde voornamelijk nieuwe genexpressieveranderingen, die geen verband hielden met de pathogenese van de ziekte, vooral in vasculaire gladde spiercellen. De atrasentan transcriptionele responssignatuur die in deze studie werd geïdentificeerd, wordt momenteel geëvalueerd in nierbiopten van IgAN-patiënten, en bijpassende urine- en serummonsters worden onderzocht op niet-invasieve surrogaatbiomarkers.