Cellectis heeft de publicatie aangekondigd van een nieuw onderzoeksartikel in Molecular Therapy -- Methods & Clinical Development, waarin de werkzaamheid wordt aangetoond van zijn TALEN-gemedieerde gencorrectie van gemuteerd PIK3CD-gen in APDS1 T-cellen. Het onderzoekswerk dat in dit artikel wordt beschreven, werd gezamenlijk uitgevoerd door teams van het Imagine Institute en Cellectis. Over APDS1: Activated phosphoinositide 3-kinase syndrome (ook bekend als APDS type 1 of APDS1) is een zeldzame maar verwoestende ziekte die wordt veroorzaakt door gain-of-function mutaties in het PIK3CD-gen en resulteert in een gecombineerde immunodeficiëntie. Goedgekeurde behandelingen voor APDS1 bestaan uit profylactische maatregelen, waaronder langdurige antibiotica en Ig-vervangingstherapie (immunoglobuline).

Allogene hematopoëtische stam/progenitorceltransplantatie (HSPC) is voorgesteld als definitieve behandeling voor APDS1. Het gebrek aan een compatibele donor, evenals het falen van het transplantaat, instabiliteit van het transplantaat en slechte transplantaatfunctie zijn echter nog steeds grote uitdagingen die overwonnen moeten worden om een positief therapeutisch resultaat te bereiken. Tot nu toe zijn er dus noch optimale noch langetermijn therapeutische oplossingen voor APDS1-patiënten en nieuwe alternatieve behandelingen worden zeer op prijs gesteld.

Het hier gepubliceerde onderzoek is gericht op het onderzoeken van een alternatieve therapeutische strategie door het gemuteerde PIK3CD-gen dat geassocieerd is met APDS1 te corrigeren door middel van genbewerking. Dit artikel beschrijft een TALEN®-gemedieerde geninsertiestrategie die een gerichte correctie van de dominante gain-of-function mutatie van het PIK3CD-gen mogelijk maakt door de insertie van een functionele sequentie op een nauwkeurige manier. De resultaten tonen efficiënte geninsertie in APDS1?

T-cellen, normalisatie van PI3K-signalering en redding van T-cel cytotoxische functies. Preklinische resultaten toonden aan dat: Het PIK3CD-gen kan efficiënt worden gecorrigeerd door TALEN®-gemedieerde geninsertie van de functionele PIK3CD DNA-sequentie, gevectoriseerd door AAV, in gezonde donor- en APDS1-patiënt T-cellen. TALEN®-gemedieerde PIK3CD-gencorrectie redt PI3K-signalering in T-cellen van APDS1-patiënten.

TALEN®-gemedieerde PIK3CD-gencorrectie normaliseert de transcriptomische status van CD8+ T-cellen van APDS1-patiënten en herstelt hun cytolytische activiteit. Samenvattend tonen wij aan dat de PIK3CD dominante gain of function mutatie geassocieerd met APDS1 met succes kan worden gecorrigeerd in T-cellen van APDS1-patiënten met behulp van TALEN®-genbewerking en een op AAV-gebaseerde DNA-herstelmatrix. Deze correctie herstelt de cytolytische functie van APDS1 T-cellen, normaliseert hun intracellulaire fosfo-AKT-niveaus in de basale en geactiveerde toestand, evenals de transcriptomische signatuur van bepaalde genen die betrokken zijn bij de cytolytische functie, activatie en activatie van T-cellen.

cytolytische functie, activatie en fitheid.