CalciMedica, Inc. kondigde de goedkeuring aan van zijn Investigational New Drug (IND) aanvraag door de U.S. Food and Drug Administration (FDA) voor de belangrijkste productkandidaat van het bedrijf, Auxora?, een krachtige en selectieve kleine molecule remmer van Orai1-bevattende CRAC-kanalen, voor evaluatie in een Fase 2 studie bij acuut nierschade (AKI) met geassocieerd acuut hypoxemisch respiratoir falen (AHRF). CalciMedica verwacht de studie, genaamd KOURAGE, in de eerste helft van 2024 te starten en de gegevens worden verwacht in 2025. AKI wordt ingedeeld in stadia 1, 2 en 3, afhankelijk van de mate van nierschade.

Bij de aanwezigheid van AHRF hebben patiënten bij AKI in stadium 2 en stadium 3, beide geclassificeerd als ernstig, een risico van 50% of meer op overlijden tijdens de ziekenhuisopname en in de 90 dagen na ontslag.1 Overlevenden van ernstige AKI kunnen een chronische nierziekte ontwikkelen of deze ontwikkelen, wat uiteindelijk tot de noodzaak van dialyse leidt. Er zijn ongeveer 1,1 miljoen patiënten in de Verenigde Staten die lijden aan AKI stadium 2 en 3, waarvan meer dan de helft AHRF heeft. Er zijn momenteel geen goedgekeurde therapieën voor AKI.

KOURAGE is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek waarbij 150 patiënten met AKI stadium 2 en 3, die AHRF hebben en zuurstof krijgen via niet-invasieve mechanische beademing, neuscanule met hoge stroom of intermitterende verplichte beademing (IMV), worden geëvalueerd. De patiënten worden gestratificeerd op basis van de classificatie van het AKI-stadium en het gebruik van IMV. Patiënten zullen ofwel een vier uur durend infuus met Auxora of placebo krijgen met 1,25 mL/kg als eerste dosis, waarna ze Auxora of placebo zullen krijgen met 1,0 mL/kg om 24, 48, 72 en 96 uur.

Het primaire eindpunt van het onderzoek is de evaluatie van patiënten tot en met dag 30 om het aantal dagen in leven, beademingsvrij en dialysevrij te bepalen. Secundaire eindpunten zijn een samenstelling van sterfte door alle oorzaken, afname van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) en de incidentie van dialyse over een periode van 90 dagen, ook bekend als MAKE-90 (Major Adverse Kidney Events at 90 days). AKI is een veel voorkomend gevolg van ernstige COVID-19 pneumonie en in de CARDEA-studie van CalciMedica, waarin Auxora werd onderzocht bij patiënten met ernstige en kritieke COVID-19 pneumonie, toonden de resultaten een vermindering van bijna 40% in gerapporteerde AKI bij met Auxora behandelde patiënten in vergelijking met placebo behandelde patiënten.

In een post-hocanalyse van CARDEA-patiënten met een verminderde nierfunctie (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) bij inschrijving werd het geneesmiddel goed verdragen en was er een overlevingsvoordeel voor patiënten die met Auxora werden behandeld in vergelijking met patiënten die placebo kregen. Biomarkeranalyse van bloedmonsters van meer dan 190 CARDEA-patiënten toonde aan dat Auxora Angiopoëtine-1 verhoogde en Angiopoëtine-2 verlaagde, wat wijst op stabilisatie van het endotheel en het potentieel om AKI te behandelen. Tot slot toonde gepubliceerd werk van anderen aan dat verhoogde serum IL?17-spiegels, een CRAC-kanaal-gemedieerde cytokine, differentieel verhoogd waren in kritisch zieke patiënten met AKI stadium 2 en 3 in vergelijking met patiënten zonder AKI, en dat de verhoging onafhankelijk geassocieerd was met zowel ziekenhuissterfte als ongunstige resultaten op lange termijn.

De eerste preklinische studies van CalciMedica in een ischemie/reperfusieschade (IRI) model van AKI waren bemoedigend. Een enkele dosis Auxora na IRI verhoogde de GFR met 61% en verminderde de infiltratie van mononucleaire (ontstekings)cellen met 30%. Verdere details van deze studie en resultaten van CalciMedica's recentere preklinische studie van meervoudige doses Auxora die over meerdere dagen werden toegediend en na een groter tijdsinterval na IRI werden gestart, waren ook sterk en zullen worden gepresenteerd op de 29th International AKI & Continuous Renal Replacement Therapy Conference die plaatsvindt op 12-15 maart 2024 in San Diego, CA.

CalciMedica's belangrijkste klinische verbinding, Auxora?, is een krachtige en selectieve kleine molecule remmer van Orai1-bevattende CRAC-kanalen die wordt ontwikkeld voor gebruik bij patiënten met acute inflammatoire en immunologische ziekten. CRAC-kanalen worden op veel celtypen aangetroffen, waaronder acinare cellen van de alvleesklier, endotheelcellen van de longen en cellen van het immuunsysteem, waar afwijkende activering van deze kanalen een sleutelrol kan spelen in de pathobiologie van acute en chronische ontstekingssyndromen. Auxora wordt momenteel geëvalueerd in: (i) een Fase 2b-studie voor acute pancreatitis (AP) met bijbehorend systemisch inflammatoir reactiesyndroom (SIRS), genaamd CARPO, (ii) een door onderzoekers gesponsorde Fase 1/2-studie genaamd CRSPA die wordt uitgevoerd bij pediatrische patiënten met asparaginase-geïnduceerde pancreastoxiciteit (AIPT) als bijwerking van de behandeling van pediatrische acute lymfoblastische leukemie met asparaginase, en (iii) een farmacodynamisch Fase 2-studie met dosisbereik in kritieke COVID-19-patiënten, met een Fase 2-studie in AKI, KOURAGE genaamd, die naar verwachting in de eerste helft van 2024 van start zal gaan.

Er zijn momenteel geen goedgekeurde therapieën voor de behandeling van AP, AIPT of AKI. In eerdere onderzoeken reageerden patiënten goed op Auxora, ongeacht de ernst of oorzaak van de ziekte. CalciMedica onderzoekt ook het potentieel van de behandeling met Auxora voor andere acute indicaties, waaronder acuut ademnoodsyndroom.