Black Diamond Therapeutics, Inc. presenteerde resultaten die een bemoedigende responsduurzaamheid van BDTX-1535 aantonen bij patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC). BDTX-1535, een vierde generatie, hersenpenetrerende epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-remmer, wordt momenteel onderzocht in een Fase 1 klinische studie voor patiënten met NSCLC of glioblastoma multiforme (GBM). De NSCLC-resultaten werden bekendgemaakt in een posterpresentatie op 14 oktober 2023 tijdens de AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics in Boston.

De bevindingen bouwen voort op de eerste resultaten van dosisescalatie die op 27 juni 2023 bekend werden gemaakt en die anti-tumoractiviteit van BDTX-1535 lieten zien bij patiënten met NSCLC in heterogene EGFR-mutatiesubtypes (inclusief C797S-mutatie met verworven resistentie, intrinsieke driver-mutaties, bijv. L747P, L718Q, evenals complexe mutaties). De gegevens die werden gedeeld op de 2023 AACR-NCI-EORTC conferentie weerspiegelen 27 patiënten met gevorderd/gemetastaseerd NSCLC die een reeks doses ontvingen van 25 mg tot 400 mg eenmaal daags. Een poster met de titel "Fase 1 studie van BDTX-1535, een orale remmer van de 4e generatie, bij patiënten met niet-kleincellige longkanker en glioblastoom: Voorlopige resultaten van dosisescalatie?

toont aan dat BDTX-1535: Geneesmiddelblootstellingen die doelbereik bieden. Farmacokinetische (PK) analyses toonden aan dat doses van 100 mg of meer voldoende geneesmiddelniveaus bieden om alle relevante mutaties te dekken over een periode van 24 uur na eenmaal daagse orale toediening. Gunstig opkomend veiligheidsprofiel.

De meeste ongewenste voorvallen (AE's) bij doses van 100 mg en 200 mg waren mild of matig, en er werden geen onverwachte veiligheidssignalen geïdentificeerd. Er werden geen dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) waargenomen op of onder het dosisniveau van 200 mg. Opruiming van circulerend tumor-DNA (ctDNA).

Uitroeiing van gerichte variantallelen en significante ctDNA-reducties werden waargenomen voor alle NSCLC EGFR-mutatiesubtypes bij patiënten die op verschillende dosisniveaus werden behandeld. ctDNA-reductie blijkt voorspellend te zijn voor klinische respons. Radiografische respons bij patiënten met NSCLC met een startdosis van 100 mg of meer.

Vijf van de 13 patiënten met intrinsieke driver, verworven resistentie of complexe mutaties hadden een bevestigde partiële respons (PR) volgens RECIST1.1. Eén patiënt heeft nog steeds een onbevestigde PR en zet het onderzoek voort zonder tekenen van tumorgroei, en zes patiënten hebben een stabiele ziekte bij doses van 100 mg of meer eenmaal daags. Er werd bewijs van vermindering van hersenmetastasen waargenomen, waaronder een patiënt met meer dan drie eerdere therapieën. Duurzame klinische responsen bij patiënten met NSCLC die meerdere lijnen van eerdere therapie hebben gehad.

Drie responders blijven langer dan zes maanden in behandeling (twee bevestigde PR's, één uPR). Eén patiënt met een bevestigde PR bleef zes maanden op therapie. Twee andere patiënten met stabiele ziekte blijven langer dan 12 maanden in behandeling.

Black Diamond neemt momenteel patiënten op in de uitbreidingscohorten die BDTX-1535 evalueren in doses van 100 mg en 200 mg bij patiënten met intrinsieke en verworven resistentie EGFR-mutatie-positieve NSCLC, waarbij de objectieve respons (ORR) volgens RECIST 1.1 wordt beoordeeld. Het bedrijf verwacht de eerste resultaten van dit deel van de studie in 2024 bekend te maken. Black Diamond presenteerde ook twee bijkomende posters met een overzicht van de studieopzet van de lopende Fase 1 klinische studie van BDTX-1535 in NSCLC en preklinische gegevens voor BDTX-4933, een MasterKey RAF-remmer die gericht is tegen KRAS-, NRAS- en BRAF-veranderingen in vaste tumoren. De belangrijkste preklinische bevindingen van de presentatie van BDTX-4933 zijn onder andere: BDTX-4933 remde krachtig en selectief de proliferatie van tumorcellen die een reeks KRAS-, NRAS- en BRAF-mutaties tot expressie brachten in cellijnen, wat wijst op een potentiële best-in-class potentie in vergelijking met andere RAF-remmers.

BDTX-4933 toonde sterke anti-tumoractiviteit en regressie in cellijn- en patiëntafgeleide xenograftmodellen die verschillende MAPK-pathwaymutaties uitdrukken, waaronder KRAS G12D-, KRAS G12V- en KRAS G13C-mutant NSCLC-modellen. BDTX-4933 vertoonde een hoge blootstelling aan het centrale zenuwstelsel (CZS), wat leidde tot dosisafhankelijke tumorgroeiremming en overlevingsvoordeel bij muizen die intracraniaal geïmplanteerd waren met xenograft BRAF-mutant tumoren. Black Diamond startte een Fase 1 klinische studie voor BDTX-4933 met de nadruk op KRAS-mutant NSCLC in het tweede kwartaal van 2023.

BDTX-1535 is een orale, hersenpenetrerende MasterKey-remmer van oncogene epidermale groeifactorreceptormutatie (EGFR) in niet-kleincellige longkanker (NSCLC), waaronder families van intrinsieke driver-mutaties (bijv. L747P, L718Q), verworven resistentie C797S-mutatie en complexe mutaties. BDTX-1535 is een TKI van de vierde generatie die op basis van preklinische gegevens meer dan 50 oncogene EGFR-mutaties en -wijzigingen krachtig remt die tot expressie komen in een diverse groep patiënten met NSCLC in meerdere behandelingslijnen. Op basis van preklinische gegevens remt BDTX-1535 ook extracellulaire EGFR-domeinmutaties en -veranderingen die vaak tot expressie komen in glioblastoma multiforme (GBM) en voorkomt het paradoxale activering zoals waargenomen met omkeerbare TKI's van een eerdere generatie.

De lopende klinische fase 1-studie met BDTX-1535 bevindt zich momenteel in dosisuitbreiding voor NSCLC en dosisescalatie voor GBM (NCT05256290). BDTX-4933 is een orale, hersenpenetrerende RAF MasterKey-remmer die is ontworpen om oncogene wijzigingen in KRAS, NRAS en BRAF aan te pakken en tegelijkertijd paradoxale activering te voorkomen. In preklinische studies heeft BDTX-4933 een potentieel 'best-in-class' profiel laten zien, met een krachtige doelbetrokkenheid, remming van MAPK-signalering en sterke anti-tumoractiviteit/tumorregressie in tumormodellen aangedreven door KRAS-, NRAS- of BRAF-mutaties en -veranderingen.

BDTX-4933 vertoont ook een hoge blootstelling aan het centrale zenuwstelsel (CZS), wat leidt tot dosisafhankelijke remming van de tumorgroei en een overlevingsvoordeel in een intracranieel tumormodel met een oncogene BRAF-mutatie. De lopende klinische fase 1-studie met BDTX-4933 bevindt zich momenteel in dosisescalatie met de nadruk op KRAS-mutant NSCLC-patiënten (NCT05786924).