Avacta Group Plc kondigde de presentatie aan van de tussentijdse resultaten van de Fase 1 klinische studie van het peptide geneesmiddelconjugaat AVA6000 tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de American Association for Cancer Research (?AACR?) in San Diego, VS. De resultaten tot nu toe tonen aan dat AVA6000, het eerste peptide geneesmiddelconjugaat in de pijplijn van Avacta, een gunstig veiligheidsprofiel heeft met concentratie van de kernkop in de TME die resulteert in meervoudige responsen bij patiënten met hoge niveaus van Fibroblast Activation Protein (?FAPhigh?), wat klinische proof-of-concept oplevert voor AVA6000 en proof-of-mechanism voor het gepatenteerde pre|CISIONTMdrug delivery platform. Veel vaste tumoren hebben hogere niveaus van FAP in vergelijking met gezonde weefsels.

Avacta's pre|CISIONTM -technologie is ontworpen om gebruik te maken van de tumorspecifieke expressie van FAP door een therapeutische kernkop inert te maken met het aan de kernkop gebonden peptidegedeelte, totdat het FAP tegenkomt en gesplitst wordt, waardoor de actieve kernkop vrijkomt in het TME. FAP-gerichte vrijgave van de kernkop specifiek in de TME heeft als doel schade aan gezonde weefsels en systemische bijwerkingen te verminderen, de verdraagbaarheid voor patiënten te verbeteren en optimalisatie van het doseringsschema mogelijk te maken om de werkzaamheid te verbeteren. Gegevens tonen klinisch bewijs van concept voor AVA6000 met meerdere reacties van patiënten: Zeven dosiscohorten (n=42) werden voltooid in de Fase 1a Arm 1 van de studie met een doseringsschema van elke drie weken (?

Derde Kwartaal W?) ten tijde van de data cut-off op 11 maart 2024. Alle 42 ingeschreven patiënten konden worden geëvalueerd op veiligheid (primaire uitkomstmaat) en op werkzaamheid (secundaire uitkomstmaat). Op het moment dat de gegevens werden stopgezet, werden de inschrijvingen voortgezet in het tweewekelijkse (?

Tweede Kwartaal W?) Fase 1 Arm 2 dosiscohort. Voor de analyse van de werkzaamheid werden de kankerindicaties gecategoriseerd als FAPhigh (weke delen sarcoom en speekselklierkanker) of FAPmid (alvleesklierkanker, colorectale kanker, longkanker en andere maligniteiten). Patiënten met indicaties die als FAPlow werden beschouwd, werden uitgesloten van het onderzoek.

Bij patiënten met kanker met FAP-hoog (n=15) werden 2 partiële responsen en 3 kleine responsen waargenomen, waaronder:? Een duurzaam bevestigde partiële respons bij een 60-jarige mannelijke patiënt met de diagnose ongedifferentieerd pleomorf sarcoom met een responsduur van 34 weken. Deze patiënt was gevorderd met eerdere therapie en beeldvormingsonderzoeken tonen bijna volledige opheffing van pleurale uitzaaiingen met een afname van 74% in de som van de langste diameters volgens RECIST versie 1.1; een onbevestigde gedeeltelijke respons bij een 79-jarige mannelijke patiënt met speekselklierkanker met verdieping van de respons tot een afname van 57% in de som van de diameters; twee patiënten met gedifferentieerd liposarcoom met lichte responsen van >12% afname in de som van de diameters; en alle vier bovengenoemde responders bleven in het onderzoek op het moment dat de gegevens werden afgesloten.

Betekenisvolle stabiele ziekte van langer dan 16 weken en/of respons werd waargenomen bij 10 patiënten, wat resulteerde in een ziektecontrolepercentage van 10/15 (67%). Er werden geen responsen waargenomen bij patiënten met FAPmid indicaties (n=27) en stabiele ziekte >16 weken werd waargenomen bij 10 patiënten voor een ziektecontrolepercentage van 10/27 (37%). De behandeling met AVA6000 werd goed verdragen en er werd een vermindering van AVA6000-gerelateerde behandelings-emergente toxiciteiten vergeleken met doxorubicine in de standaarddosis waargenomen met betrekking tot zowel ernstige als milde tot matige toxiciteiten.

Wat betreft ernstige toxiciteiten (graad 3-4) werd een sterke afname van neutropenie waargenomen in vergelijking met doxorubicine in de standaarddosis (met AVA6000 meldde 16,7% van de patiënten ernstige neutropenie tegenover 49% met doxorubicine in de standaarddosis). Er waren geen gevallen van febriele neutropenie in het AVA6000-onderzoek vergeleken met 16,5% van de patiënten die alleen doxorubicine kregen. Er werden ook verminderingen waargenomen in toxiciteiten die de kwaliteit van leven (elke graad) beïnvloeden, waaronder misselijkheid (gerapporteerd door 33,3% van de patiënten met AVA6000 versus 67% met doxorubicine) en zweren in de mond (mucositis, 7,1% met AVA6000 versus 41% met doxorubicine).

Andere toxiciteiten met verlagingen zijn pijn in het bewegingsapparaat, verlies van eetlust en constipatie. Er werden twee dosisbeperkende toxiciteiten waargenomen (hartfalen en neutropenie/thrombocytopenie), maar in beide gevallen werden de dosiscohorten uitgebreid en veilig geacht. Het veiligheidsprofiel van AVA6000, dat eenmaal per drie weken werd toegediend, was dus gunstig in vergelijking met doxorubicine in de standaarddosis en in de eerste arm van de Fase 1 werd geen maximaal getolereerde dosis vastgesteld.

Farmacokinetische en farmacodynamische modellering in de studie tonen aan dat AVA6000 een hoge concentratie doxorubicine aan de tumormicro-omgeving levert ten opzichte van plasma, zoals ontworpen in het pre|CISION-platform. Deze concentratie van de kernkop in de TME resulteert in antitumoractiviteit in tumoren met een gerapporteerde hoge expressie van FAP. Bovendien suggereert blootstelling-respons modellering en vergelijking met serum FAP dat de afgeleide, vrije doxorubicine wordt gegenereerd door tumor splitsing van AVA6000 versus perifeer bloed splitsing.

Op basis van dit zeer gunstige veiligheidsprofiel voor de driewekelijkse dosering blijft Avacta patiënten inschrijven voor de tweewekelijkse veiligheidsstudie. De gecombineerde gegevens van de driewekelijkse en tweewekelijkse studies zullen informatie opleveren waarmee Avacta de dosis en het schema voor de werkzaamheidsstudies kan bepalen. Patiënten kunnen parallel gedoseerd worden in de tweewekelijkse dosisescalatiestudie en Avacta blijft op schema om de dosisuitbreidingsstudie in de tweede helft van 2024 in de VS te starten.

De gegevens van de uitbreidingsstudie zullen worden gebruikt om de optimale keuze van één enkele indicatie te bepalen voor de Fase 2-doeltreffendheidsstudie die zal volgen op de uitbreidingen, onder voorbehoud van goedkeuring door de FDA.