Aprea Therapeutics, Inc. gaf een bedrijfsupdate waarin recente ontwikkelingen en plannen voor de voortgang van haar pijplijn van DNA Damage Response (DDR) antikankermiddelen in 2024 werden belicht. De inschrijving van patiënten in het dosisescalatiegedeelte van de Fase 1/2a klinische studie (studie AR-276-01) die ATRN-119 evalueert bij patiënten met vergevorderde vaste tumoren met mutaties in gedefinieerde DDR-gerelateerde genen, wordt voortgezet. Het primaire doel van het Fase 1-gedeelte van deze studie is het evalueren van de verdraagbaarheid en farmacokinetiek van ATRN-119 bij orale toediening volgens een continu, eenmaal daags schema.

De dagelijkse toediening van ATRN-119 zorgt voor een continue ATR-inhibitie die zowel qua werkzaamheid als veiligheid te verkiezen is boven intermitterende toediening, wat mogelijk een belangrijk concurrentievoordeel oplevert ten opzichte van de huidige klasse van ATR-remmers. Het secundaire doel is de evaluatie van de werkzaamheid tegen tumoren. De meest recente analyse van de datasnede (2 januari 2024) laat zien dat twee patiënten een stabiele ziekte hebben bereikt ?

één elk in de cohorten van 50 mg en 200 mg. Belangrijk is dat de tumoren van beide patiënten mutaties vertonen waarvan voorspeld is dat ze gevoelig zijn voor ATR-remming.

De periode van dosislimiterende toxiciteit voor cohort 4 (350 mg) is voltooid. De meest recente patiënt met stabiele ziekte uit cohort 3 (200 mg), met een voorgeschiedenis van vijf eerdere behandelingslijnen, heeft een behandelingsduur van ongeveer vier maanden met ATRN-119 en zal, na goedkeuring van het 350 mg cohort, naar verwachting worden verhoogd van 200 mg naar 350 mg per dag, volgens het protocol van de dosisescalatiestudie. ATRN-119 wordt ontwikkeld als de eerste en enige macrocyclische ATR-remmer.

Macrocycli beperken het aantal conformaties dat een molecule kan vormen, wat mogelijk resulteert in een verhoogde werkzaamheid en een verhoogde selectiviteit. Deze eigenschappen zullen naar verwachting een hogere dosering mogelijk maken die mogelijk effectiever is met een betere verdraagbaarheid en minder off-target activiteit. Het bedrijf is van plan om de opzet van het lopende onderzoek aan te passen en de huidige 800 mg cohort met hoge doseringen uit te breiden met extra groepen met hogere doseringen.

Na toevoeging van de cohorten met hogere doses verwacht Aprea de aanbevolen Fase 2-dosis (RP2D) in de tweede helft van 2024 te kunnen bepalen. Na dosisescalatie kan het Fase 2a dosisuitbreidingsgedeelte van het onderzoek patiënten met NSCLC-, borst-, colorectale, prostaat- en ovariumkankers met geselecteerde genetische mutaties omvatten. Belangrijk is dat het potentieel voor verminderde hematologische toxiciteit van ATRN-119 suggereert dat het een ideale DDR-remmer zou kunnen zijn voor nieuwe combinatietherapieën.

Deze potentiële combinaties omvatten ATRN-119 met PARP-remmers, WEE1-remmers en antilichaam-drugconjugaten (ADC's). De laatste van deze mogelijkheden zou een belangrijke doorbraak kunnen betekenen voor het gebruik van ADC's gekoppeld aan standaard chemotherapieën, aangezien deze veelbelovende biofarmaceutica vaak beperkt worden door een afwijkende geneesmiddelafgifte en dosisbeperkende toxiciteit. Combinatie met ATRN-119 zou mogelijk de DNA-beschadigende effecten van deze ADC's in de beoogde tumorcellen versterken, waardoor een grotere werkzaamheid bij lagere ADC-doses mogelijk wordt.

Een uitgebreidere dataset van het Fase 1-gedeelte van AR-276-01 zal worden ingediend voor presentatie op een medische bijeenkomst in de eerste helft van 2024. Zie voor meer informatie clinicaltrials.gov NCT04905914. Het bedrijf verwacht in het eerste kwartaal van 2024 goedkeuring van de FDA te krijgen voor de IND.

De klinische ontwikkeling is in overeenstemming met de vereisten van de FDA voor een dosis-escalatiestudie om de veiligheid en farmacokinetiek te evalueren. Voor de studie zijn toonaangevende instellingen en een hoofdonderzoeker geïdentificeerd.