Aprea Therapeutics, Inc. heeft bijgewerkte preklinische gegevens aangekondigd die de ontwikkeling ondersteunen van de kandidaat voor de WEE1-remmer van het bedrijf, ATRN-1051, voor de behandeling van eierstokkanker. De preklinische en in vitro gegevens suggereren dat de selectieve eigenschappen van ATRN-1051 het een effectievere kankertherapie kunnen maken dan de andere WEE1-remmers die in ontwikkeling zijn. Belangrijk is dat ATRN-1051 een zeer krachtige en selectieve remmer van WEE1 is die geen significante invloed heeft op PLK1, PLK2 en PLK3, een familie van kinasen die het binnentreden van de M-fase, een kritieke fase in de celcyclus, bevorderen.

Een dergelijke off-targeting van de PLK-familie is een uitdaging geweest voor andere WEE1-remmers in deze klasse. Het door Aprea verzamelde bewijs suggereert dat off-target remming van PLK1 het vermogen van WEE1-remmers om genotoxiciteit te veroorzaken aanzienlijk beperkt, het voorgestelde mechanisme waardoor WEE1-remmers werken als kankertherapeutica. Het preklinische onderzoek van ATRN-1051 in eierstokkanker laat ook een verhoogde expressie van cycline E1, of CCNE1, zien.

Er is aangetoond dat CCNE1-amplificatie, die in verband wordt gebracht met platinumresistentie en slechte overleving, een betrouwbare voorspellende biomarker is voor de respons op WEE1-remming. Als onderdeel van de preklinische studies met ATRN-1051 voerde het bedrijf celkweek- en CDX-muismodelstudies uit met CCNE1-normale en CCNE1-geamplificeerde ovariumkankercellijnen om aan te tonen dat lage doses ATRN-1051 de groei van CCNE1-geamplificeerde ovariumkankercellen en -tumoren volledig onderdrukken. Naast de antitumoractiviteit geven de preklinische studies van ATRN-1051 verbeterde AUC-farmacokinetische eigenschappen aan in vergelijking met andere WEE1-remmers, waarbij de lage dosis ATRN-1051 een vergelijkbare AUC vertoont als hogere doses van andere WEE1-remmers.

WEE1-kinase is een belangrijke regulator van meerdere fasen van de celcyclus, het meest prominent in de progressie van G1 naar S-fase en van S naar M-fase door middel van remmende fosforylering van respectievelijk CDK2 en CDK1. Wanneer WEE1 geremd wordt, worden dus zowel de G1-S als S-M controlepunten opgeheven, wat leidt tot voortijdige toetreding tot de S- en M-fase. Met name de replicatiestress die wordt veroorzaakt door CCNE1-overexpressie wordt omgezet in toxische niveaus van dubbelstrengsbreuken en kankerceldood wanneer WEE1 wordt geremd.

Het bedrijf is van mening dat CCNE1-genamplificatie of een hoge CCNE1-eiwit expressie een potentiële voorspellende biomarker is voor de werkzaamheid van ATRN-1051.