Op 12 september 2022 verstrekte Alpine Immune Sciences, Inc. (de onderneming) klinische updates voor haar twee programma's in volledige eigendom, ALPN-303 en davoceticept, tijdens de eerste onderzoeks- en ontwikkelingsdag van de onderneming. De belangrijkste hoogtepunten uit de aankondiging zijn ALPN-303: goed verdragen bij gezonde volwassenen bij intraveneuze of subcutane (SQ) toediening in doses tot 960 mg. Bemoedigende voorlopige farmacodynamische analyses, waaronder verminderingen van circulerende immunoglobulinen en antilichaamafgevende cellen (CD38hi plasmablasten/plasmacellen) – deze laatste zijn voor zover de Vennootschap weet nog niet eerder gerapporteerd met remmers van BAFF en/of APRIL bij gezonde volwassenen.

Farmacodynamische analyses ondersteunen verder de haalbaarheid van gemakkelijke subcutane therapeutische dosering om de vier weken, wat wijst op potentieel voor robuustere activiteit en meer gemak ten opzichte van verwante remmers van BAFF en/of APRIL. Voor de volgende studies zijn doses geselecteerd van 80 mg en 240 mg SQ om de vier weken. De onderneming is van mening dat deze bemoedigende gegevens een breed ontwikkelingsplan ondersteunen, waaronder: Een gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase 2 proof-of-concept studie bij SLE; en Open-label basket studies bij nier-, hematologische en dermatologische auto-immuunziekten met eerste gegevens verwacht in de tweede helft van 2023.

Davoceticept (ALPN-202): Ontwikkeld om PD-L1-afhankelijke CD28-costimulatie te bieden samen met dubbele PD-L1/CTLA-4-checkpointremming. Voorlopige analyses van de lopende dosisescalatie in NEON-2, het onderzoek naar davoceticept in combinatie met pembrolizumab, laten bemoedigende resultaten zien. Deze omvatten bewijs van tumorreductie bij twee proefpersonen: een reductie van 37,8% van prostaat-specifiek antigeen (PSA; 622,9 tot 387,7 ng/mL) bij een proefpersoon met castraatresistente prostaatkanker, en een reductie van 25,5% van het tumorvolume bij een proefpersoon met slecht gedifferentieerd niercelcarcinoom (RCC) met eerdere primaire resistentie tegen pembrolizumab en axitinib.

Een derde proefpersoon, met clear cell RCC met eerdere primaire resistentie tegen nivolumab, bereikte een duurzame bevestigde gedeeltelijke respons (-30%). In zowel de NEON-1 davoceticept monotherapie als NEON-2 studies hebben respectievelijk 2/5 (40%) en 3/5 (60%) van de proefpersonen een bevestigde partiële respons of stabiele ziekte bereikt. Dosisescalatie in NEON-2 is aan de gang.

In NEON-1 zijn ook uitbreidingscohorten in RCC, melanoom en PD-L1-positieve tumoren aan de gang. ALPN-303 is een dubbele B-cel cytokine antagonist die wordt ontwikkeld voor verschillende auto-immuun- en/of ontstekingsziekten. ALPN-303 is gebaseerd op een ontworpen TACI-domein (transmembraanactivator en CAML-interoperator) en vertoont in preklinische studies een robuuste remming van B-celactiverende factor/B-lymfocytstimulator (BAFF, BLyS) en een proliferatie-inducerend ligand (APRIL).

Deze twee pleiotrope B-celcytokines spelen een sleutelrol in de ontwikkeling, differentiatie en overleving van B-cellen, en dragen samen bij tot de pathogenese van verschillende auto-immuunziekten zoals systemische lupus erythematosus (SLE) en vele andere autoantibody-gerelateerde ontstekingsziekten. Door deze twee cytokines gelijktijdig te blokkeren, heeft ALPN-303 het potentieel om de resultaten te verbeteren bij patiënten die lijden aan ernstige auto-immuunziekten en/of ontstekingsziekten. De onderneming is van plan een fase 2 proof-of-conceptstudie uit te voeren bij SLE en open-label basketstudies bij nier-, hematologische en dermatologische auto-immuunziekten, waarvan de eerste naar verwachting in de eerste helft van 2023 van start zal gaan.

RUBY-1 (NCT05034484) is een fase 1, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie bij gezonde volwassen vrijwilligers die is ontworpen om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van intraveneus en subcutaan toegediende ALPN-303 te evalueren. Davoceticept (ALPN-202) is een eerste in zijn klasse, conditionele CD28 costimulator en dubbele checkpoint-remmer, bedoeld voor de behandeling van kanker. Preklinische studies van davoceticept hebben met succes een superieure werkzaamheid in tumormodellen aangetoond in vergelijking met alleen checkpointremming.

NEON-1 (NCT04186637), een fase 1 monotherapie dosisescalatie- en uitbreidingsstudie bij patiënten met gevorderde maligniteiten, heeft de dosisescalatie voltooid en neemt momenteel zijn uitbreidingscohorten op. NEON-2 (NCT04920383), een combinatiestudie van davoceticept (ALPN-202) en pembrolizumab, is gestart in juni 2021.