AlloVir, Inc. kondigt voorlopige, geblindeerde gegevens aan van een lopende Fase 2-studie van posoleucel, een onderzoekende, allogene, off-the-shelf, multi-virus-specifieke T-celtherapie (VST), voor de behandeling van BK viremie (BKV) bij volwassen ontvangers van niertransplantatie. Deze gegevens van de grootste studie naar T-celtherapie bij patiënten met een transplantatie van vaste organen die tot nu toe is gepresenteerd, geven een vroege indicatie van het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van posoleucel bij ontvangers van niertransplantaties met BK viremie, die geassocieerd wordt met een verminderde overleving van het transplantaat en waarvoor geen goedgekeurde behandeling bestaat. Naast de mondelinge presentatie over het onderzoek naar posoleucel voor de behandeling van BK viremie, werd een compassionate use-rapport over de toediening van posoleucel bij een niertransplantatie-ontvanger met Epstein-Barr virus-geassocieerd leiomyosarcoom op een poster op het ATC gepresenteerd (Abstract 1000). Compassionate use case reports van ALVR109 toegediend aan vier immuungecompromitteerde patiënten met langdurige COVID-19 infectie, waaronder twee ontvangers van een longtransplantatie, kwamen aan bod in een late-breaking presentatie op de ATC (Abstract 9011). Deze lopende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 2-studie evalueert de veiligheid en verdraagbaarheid van posoleucel voor de behandeling van BK-viremie bij 61 volwassen ontvangers van niertransplantatie met BK-viremie tussen 350-10.000.000 kopieën/mL. De inschrijving voor de studie is voltooid. De patiënten werden 1:1:1 gerandomiseerd om één van de twee doseringsschema's van posoleucel (wekelijkse toediening van posoleucel gedurende drie weken en dan om de twee weken, of wekelijks gedurende drie weken en dan één keer per maand) of placebo te krijgen gedurende een periode van 12 weken. Na deze doseringsperiode worden de patiënten gevolgd tot week 24. Ten tijde van de gegevensafsluiting voor deze voorlopige geblindeerde analyse hadden 61 patiënten ten minste één dosis posoleucel of placebo gekregen op een mediaan van 458 dagen na de transplantatie, waaronder 28 patiënten die de dosering hadden voltooid, vier patiënten die de dosering hadden gestaakt wegens oplossing van BK-viremie volgens het protocol, en 12 patiënten die 26 weken van de studie hadden voltooid. Van de 61 gerandomiseerde patiënten had 56% (n=34) een screenings BK viral load onder de 10.000 kopieën/mL en 44% (n=27) had een screenings BK viral load boven de 10.000 kopieën/mL. Het primaire eindpunt van de studie is de veiligheid en verdraagbaarheid van posoleucel versus placebo. In deze voorlopige geblindeerde analyse was hoofdpijn, die bij zes patiënten (10%) werd gemeld, het enige ongewenste voorval dat volgens de onderzoekers verband hield met het studiegeneesmiddel en dat bij meer dan 5% van de patiënten optrad. Er werden geen graad 3-4 ongewenste voorvallen, behandelingsgerelateerde ernstige ongewenste voorvallen, onderbrekingen van de behandeling wegens ongewenste voorvallen, of sterfgevallen gemeld. Er waren geen gevallen van afstoting van het transplantaat en geen episoden van graft versus host disease of cytokine-afgiftesyndroom. Eén patiënt ontwikkelde de novo donorspecifieke antilichamen; deze antilichamen bleken niet gericht te zijn tegen posoleucelantigenen in de overeenkomstige cellijn. De algehele niertransplantaatfunctie, zoals beoordeeld aan de hand van creatinine en de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid, bleef stabiel. Vermindering van de immunosuppressie trad op bij zes patiënten (10%) naar goeddunken van de onderzoekers van de studie, die ermee instemden de in het protocol vastgelegde richtlijnen te volgen. Het belangrijkste secundaire eindpunt van de studie is verandering in BK viremie bij patiënten die posoleucel krijgen tegenover patiënten die placebo krijgen. In deze geblindeerde dataset werden dalingen in de mediane BK viral load waargenomen, ongeacht de BK viral load op de basislijn. Bij de uitgangswaarde hadden 34 patiënten een viral load van minder dan 10.000 kopieën/mL. De mediane viral load bij deze 34 patiënten was 2.042 kopieën/mL op dag 1. Bij de 14 patiënten die op het tijdstip van deze analyse week 12 hadden bereikt, was de mediane viral load gedaald tot 245 kopieën/mL. Op baseline hadden 27 patiënten een viral load van meer dan 10.000 kopieën/mL en de mediane viral load was 190.546 kopieën/mL op dag 1. Bij de 14 patiënten die op het moment van deze analyse week 12 hadden bereikt, was de mediane viral load gedaald tot 27.542 kopieën/ml. De verkennende eindpunten van de studie omvatten posoleucel-persistentie door T-celreceptor (TCR)-beta-sequencing en de beoordeling van T-cel-expansie door ELISpot. Posoleucel VST's werden gedetecteerd bij de zeven patiënten met beschikbare TCR-sequencinggegevens tijdens de infusieperiode en tot 12 weken na de laatste infusie. Uitbreiding van functionele BK-specifieke VST's werd bevestigd bij zes van deze zeven patiënten. Door de langdurige immunosuppressie die nodig is om afstoting van het transplantaat te voorkomen, lopen ontvangers van transplantaten van vaste organen een hoog risico op reactivatie van veel voorkomende virussen die gewoonlijk door het natuurlijke immuunsysteem van het lichaam onder controle worden gehouden. Ongecontroleerd kunnen deze virussen verwoestende gevolgen hebben.
BK viremie wordt bij tot 20% van de niertransplantatie-ontvangers vastgesteld, waarbij het merendeel van de BK viremie in de eerste één tot twee jaar na de transplantatie optreedt. Ongeveer de helft van de patiënten met een hoog niveau van BK viremie ontwikkelt BKV nefropathie (BKVN), wat kan leiden tot een verminderde overleving van de nieren en een terugkeer naar nierziekte in het eindstadium en dialyse. Er zijn geen goedgekeurde of effectieve antivirale behandelingen voor BK viremie. Vermindering van de immunosuppressie om het immuunsysteem van het lichaam in staat te stellen het virus te bestrijden kan ook leiden tot afstoting van het transplantaat en de ontwikkeling van donorspecifieke antilichamen. De gegevens suggereren dat VST-therapie een rol kan spelen bij het beheersen van BK viremie en BKVN. Bij niertransplantatie-ontvangers die geen BKVN ontwikkelen is aangetoond dat zij ongeveer 10-maal hogere BKV-specifieke T-celresponsen hebben dan degenen met BKVN. Er is ook aangetoond dat niertransplantatie-ontvangers met BK viremie die robuuste BKV-specifieke T-celresponsen ontwikkelen het virus klaren, terwijl degenen die naar BKVN evolueerden interventies nodig hadden zoals vermindering van de immunosuppressie. Het hoofdproduct van AlloVir, posoleucel (Viralym-M, ALVR105), bevindt zich in een laat stadium van klinische ontwikkeling als een allogene, off-the-shelf, multi-virus-specifieke T-celtherapie gericht tegen zes virale pathogenen bij immuno-gecompromitteerde personen: adenovirus (AdV), BK-virus (BKV), cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-virus (EBV), humaan herpesvirus-6 (HHV-6) en JC-virus (JCV). In de positieve, fase 2, proof-of-concept CHARMS-behandelingsstudie bij allo-HCT-patiënten, had meer dan 90% van de patiënten die niet reageerden op de conventionele behandeling of deze niet konden verdragen, een volledige of gedeeltelijke klinische respons na het ontvangen van posoleucel. Van de 20 patiënten met BKV-geassocieerde hemorrhagische cystitis (HC) die in de CHARMS-studie met posoleucel werden behandeld, was de HC in week 6 voor 75% verdwenen. In de lopende fase 2-studie waarin posoleucel wordt geëvalueerd voor de preventie van klinisch significante infecties en ziekte veroorzaakt door AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6 en JCV bij allo-HCT-patiënten, ontwikkelden geen patiënten BKV-geassocieerde HC. Een fase 3-studie met posoleucel voor multiviruspreventie is aan de gang.