Acasti Pharma Inc. kondigde aan dat de voorlopige voorlopige resultaten voor haar farmacokinetische (PK) overbruggingsstudie met één dosis om de relatieve biologische beschikbaarheid van GTX-101 te evalueren in vergelijking met het referentiegeneesmiddel dat in de VS op de lijst staat, bupivacaïne subcutaan injecteerbaar, aan alle primaire uitkomstmaten voor de studie voldeden. Het definitieve klinische studierapport wordt naar verwachting in de eerste helft van 2023 door het bedrijf ontvangen. Deze PK-studie was de volgende stap in de voorgestelde 505(b)(2) regelgevingsroute voor GTX-101 en biedt belangrijke informatie over de dosis en de doseringsfrequentie bij mensen voor toekomstige geplande klinische studies. GTX-101 is een nieuwe formulering van bupivacaïnehydrochloride (HCl) voor lokale toediening via een bio-adhesief,
filmvormend polymeer, voor verlichting van pijn geassocieerd met Postherpetische Neuralgie (PHN), een aanhoudende en vaak invaliderende neuropathische pijn veroorzaakt door zenuwschade van het varicella zoster-virus (gordelroos), die maanden en zelfs jaren kan aanhouden. De potentiële voordelen van GTX-101 zijn een sneller begin van de werking en een langere duur van de pijnverlichting in vergelijking met de lidocaïnepleister. GTX-101 kan gemakkelijk op de huid worden gespoten, waar de pijn zich ook bevindt, en op basis van het PK-profiel van bupivacaïne gelooft het bedrijf dat GTX-101 wellicht slechts één of twee keer per dag op het getroffen gebied hoeft te worden aangebracht voor 24/7 pijnverlichting, hoewel dit doseringsschema moet worden bevestigd in toekomstige klinische studies. Op basis van dit productprofiel, en uitgaande van een succesvol ontwikkelingsprogramma, gelooft het bedrijf dat GTX-101 het potentieel heeft om een revolutie teweeg te brengen als niet-opioïde alternatief voor de lidocaïnepleister voor PHN-patiënten die lijden aan deze slopende pijn. De PK-studie met één dosis voor GTX-101 was een Fase 1, gerandomiseerde, enkelvoudige dosis, 4-cohort, parallelle studie om de farmacokinetiek, doseringsproportionaliteit, veiligheid en verdraagbaarheid van GTX-101 (bupivacaïnehydrochloride-doseerspray) en subcutane injecteerbare bupivacaïne bij 48 gezonde proefpersonen te evalueren. Het primaire doel was het beoordelen van de farmacokinetiek van 3 dosisniveaus van GTX-101 (50, 100 en 200 mg), gegeven als een eenmalige topische toepassing (dosisspray). Details van de onderzoeksopzet zijn te vinden op ClinicalTrials.gov [1], Identifier: NCT05517486. Aan het onderzoek namen 48 gezonde volwassen proefpersonen deel (24 mannen/24 vrouwen, gemiddelde leeftijd = 36 jaar), in 12 proefpersonen per cohort. Proefpersonen in cohort 1, 2 en 3 ontvingen GTX-101 als 5, 10 of 20 sprays (respectievelijk 50, 100 of 200 mg). Proefpersonen in cohort 4 kregen een enkele subcutane injectie van 10 mg van de actieve controle. Een van de secundaire doelstellingen van dit onderzoek was het vergelijken van de biologische beschikbaarheid van deze twee zeer verschillende toedieningswijzen. De eerste proefpersoon/eerste dosis werd toegediend op 26 juli en de doseringsfase van de studie werd voltooid op 21 augustus 2022. GTX-101 PK Study Outcome Definitions and Preliminary Topline Findings are as follows: Primaire uitkomstmaten en hun definities omvatten: - Cmax is de maximale concentratie die optreedt bij Tmax tussen 0 uur en 240 uur na toediening van het studiegeneesmiddel. Tmax is het tijdstip van maximale concentratie tussen 0 uur en 240 uur na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. AUC last is de oppervlakte onder de concentratietijdscurve vanaf het tijdstip van de laatste dosering tot het tijdstip van de laatste kwantificeerbare concentratie. AUC8 is het gebied onder de concentratietijdcurve geëxtrapoleerd naar oneindig. De helft is de tijd die nodig is om de plasmaconcentratie met 50% te laten dalen. De mediane tijd om de maximale concentratie van bupivacaïne in plasma (Tmax) te bereiken na GTX-101 eenmalige topische toepassingen van 50, 100 en 200 mg varieerde tussen 18 en 24 uur, afhankelijk van de dosis, terwijl de mediane Tmax na de subcutane injectie van 10 mg bupivacaïne slechts 23 minuten bedroeg. Deze bevinding suggereert dat de bupivacaïne die door GTX-101 wordt toegediend, gedurende lange tijd in de huid blijft, waardoor mogelijk een langdurig pijnstillend effect in het besproeide gebied wordt geïnduceerd. De blootstelling aan bupivacaïne op basis van Cmax en AUC8 na topische toepassing van GTX-101 als eenmalige dosis van 50, 100 en 200 mg, nam toe met toenemende dosis. Dit was voorspelbaar en te verwachten. De systemische blootstelling aan bupivacaïne na een dosis van 200 mg GTX-101 was: Ongeveer 29 keer minder dan een enkele subcutane dosis van 10mg bupivacaïne op basis van Cmax en,
Ongeveer 6 keer minder dan een enkele subcutane dosis van 10mg bupivacaïne op basis van AUC 8. Deze resultaten komen naar verwachting overeen met een verhoogde veiligheidsmarge voor GTX-101 met betrekking tot het toxiciteitsrisico. Postherpetische neuralgie (PHN) is neuropathische pijn veroorzaakt door schade door het varicella zoster-virus. Na een primaire varicella-infectie (waterpokken) kan het varicella zoster-virus vele jaren aanhoudend maar klinisch latent aanwezig blijven in de sensorische zenuwganglia voordat het wordt gereactiveerd en zich klinisch manifesteert als herpes zoster (gordelroos). Ondanks genezing van herpes zoster kan de pijn maanden of zelfs jaren aanhouden en deze PHN is de meest voorkomende en invaliderende complicatie van herpes zoster. Postherpetische neuralgie gaat gepaard met aanzienlijk functieverlies en verminderde levenskwaliteit, vooral bij ouderen, en is zeer resistent tegen behandeling. Aangezien PHN vaak resistent is tegen farmacologische behandelingen, wordt vaak een multimodale pijnstillende behandelingsstrategie gebruikt om een evenwicht te vinden tussen de werkzaamheid en de verdraagbaarheid van het
medicatieregime, waarvan de bijwerkingen beperkend kunnen zijn en zelf de levenskwaliteit en de therapietrouw van de patiënt kunnen aantasten. Postherpetische neuralgie komt het meest voor bij ouderen, bij wie vaak een groot aantal geneesmiddelen wordt voorgeschreven, en daarom zou het gebruik van een langwerkend topisch pijnstillend middel met een minimaal risico op systemische toxiciteit voordelig zijn.