Transgene heeft aangekondigd dat na een tussentijdse analyse van haar gerandomiseerde gecontroleerde klinische fase II-studie waarin TG4001 in combinatie met avelumab wordt vergeleken met avelumab alleen bij patiënten met HPV16-positieve anogenitale tumoren (NCT: 03260023), het Independent Data Monitoring Committee (IDMC) heeft aanbevolen de studie voort te zetten. Op basis van de positieve signalen die in de tussentijdse analyse zijn waargenomen, wordt nu verwacht dat de studie nog eens 66 patiënten zal opnemen, voor een totale studieomvang van 120 patiënten in vergelijking met het eerder aangekondigde doel van 150 patiënten. Transgene verwacht dat de laatste patiënt in de studie zal worden gerandomiseerd in H1 2024.

De Fase II-studie evalueert TG4001, een therapeutisch onderzoeksvaccin tegen kanker, in combinatie met avelumab in vergelijking met avelumab alleen bij patiënten met HPV16-positieve anogenitale tumoren zonder levermetastasen, via een voortdurende samenwerking met de alliantie van Merck KGaA, Darmstadt, Duitsland, en Pfizer, die avelumab levert. De tussentijdse analyse werd volgens protocol geactiveerd door een vooraf bepaald aantal PFS-gebeurtenissen. Op basis van de tussentijdse resultaten was het doel van het IDMC om een aanbeveling te doen over de voortzetting van de studie en over de definitieve steekproefgrootte met behulp van adaptieve modellering van de steekproefgrootte.

Tot op heden wordt de behandeling goed verdragen. De bijwerkingen zijn consistent met eerdere waarnemingen in de fase Ib/II-studie. TG4001 is gebaseerd op een MVA-vector (Modified Vaccinia Ankara), die is ontwikkeld om HPV16-antigenen (E6 & E7) en interleukine 2 (IL-2) tot expressie te brengen.

TG4001 is ontworpen om het immuunsysteem specifiek te waarschuwen voor cellen die de HPV16 E6- en E7-antigenen presenteren die kunnen worden aangetroffen in HPV16-gerelateerde tumoren, en om een specifieke cellulaire immuunrespons tegen deze kankercellen op te wekken. Fase II-studie wil de superioriteit aantonen van TG4001 + avelumab ten opzichte van avelumab monotherapie: De studie neemt patiënten op in de VS en in Europa (Frankrijk en Spanje). De studie richt zich op patiënten met terugkerende of gemetastaseerde HPV16-positieve anogenitale kanker zonder levermetastasen, waaronder baarmoederhals-, vulvar-, vaginale, penis- en anale kanker.

Patiënten worden gerandomiseerd om ofwel het combinatieregime van het therapeutische vaccin TG4001 en avelumab of alleen avelumab te ontvangen. Het primaire eindpunt van de studie is progressievrije overleving (PFS) volgens RECIST 1.1. Secundaire eindpunten zijn objectieve respons (ORR), ziektecontrole (DCR), algehele overleving (OS) en een reeks immunologische parameters. Over de Fase Ib/II gegevens van TG4001 + avelumab (single arm studie): De combinatie van TG4001 en avelumab toonde anti-tumoractiviteit (22% ORR) bij patiënten met eerder behandelde terugkerende en/of gemetastaseerde HPV-gerelateerde kankers (waaronder patiënten met orofaryngeale kankers en anogenitale kankers).

De aanwezigheid van levermetastasen had een grote invloed op het resultaat in termen van ORR en PFS. Bij patiënten zonder levermetastasen werd een ORR van 32%, een mediane PFS van 5,6 maanden en een mediane OS van 13,3 maanden bereikt. De behandeling induceerde HPV-specifieke T-celresponsen en werd geassocieerd met verhoogde niveaus van infiltratie van immuuncellen in de tumoren en expressie van genen die verband houden met activering van het immuunsysteem.

De resultaten van de Fase Ib/II delen van de studie die TG4001 combineert met avelumab in HPV16-positieve terugkerende en/of gemetastaseerde maligniteiten zijn bijgewerkt tijdens een R&D-dag die in september 2022 door Transgene werd gehouden. Een eerste reeks gegevens was gepresenteerd op SITC 2020 en ESMO IO 2020. Over TG4001: TG4001 is een experimenteel therapeutisch vaccin op basis van een niet-propagatieve, sterk verzwakte Vaccinia-vector (MVA), die is ontwikkeld om HPV16-antigenen (E6 & E7) en een hulpstof (IL-2) tot expressie te brengen.

TG4001 is ontworpen voor een tweeledige antivirale aanpak: het immuunsysteem specifiek waarschuwen voor cellen die de HPV16 E6- en E7-antigenen presenteren, die kunnen worden aangetroffen in HPV16-gerelateerde tumoren, en de infectie-opruimende activiteit van het immuunsysteem verder stimuleren door middel van interleukine 2 (IL-2). TG4001 is toegediend aan meer dan 350 personen, waarbij een goede veiligheid en veelbelovende werkzaamheid is aangetoond [1, 2,]. Het werkingsmechanisme en het goede veiligheidsprofiel maken TG4001 een uitstekende kandidaat voor combinaties met andere therapieën voor HPV-gemedieerde vaste tumoren.