Takeda heeft aangekondigd dat de Amerikaanse Food and Drug Administration de supplemental New Drug Application (sNDA) voor ICLUSIG® (ponatinib) heeft goedgekeurd voor de behandeling van volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom-positieve acute lymfoblastische leukemie (Ph+ ALL) in combinatie met chemotherapie. Deze indicatie is goedgekeurd onder versnelde goedkeuring op basis van minimaal residuele ziekte (MRD)-negatieve complete remissie (CR) aan het einde van inductie. Verdere goedkeuring voor deze indicatie kan afhankelijk zijn van verificatie en beschrijving van klinisch voordeel in bevestigende studies.

Deze versnelde goedkeuringsaanvraag kreeg Priority Review en werd geëvalueerd onder het Real-Time Oncology Review (RTOR)-programma, een initiatief van de FDA dat is ontworpen om de levering van geneesmiddelen tegen kanker te versnellen door toe te staan dat onderdelen van een aanvraag worden beoordeeld voordat de volledige aanvraag wordt ingediend. De goedkeuring werd ondersteund door gegevens van de PhALLCON studie ? de eerste, wereldwijde, Fase 3, geregistreerde, head-to-head klinische studie bij volwassenen met nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL.

De studie, waarin patiënten ofwel ICLUSIG ofwel imatinib kregen, plus chemotherapie van gereduceerde intensiteit, voldeed aan het primaire eindpunt van MRD-negatief CR aan het einde van de inductie. MRD-negatief CR is een samengesteld eindpunt gedefinieerd in overeenstemming met de FDA dat diepe moleculaire en klinische responsen weerspiegelt en een belangrijke prognostische indicator is voor langetermijnresultaten voor patiënten met Ph+ ALL. ICLUSIG toonde superioriteit vergeleken met imatinib, waarbij patiënten die ICLUSIG kregen een meer dan tweevoudige verbetering bereikten in het percentage MRD-negatieve CR aan het einde van inductie (cyclus 3).

In het onderzoek was het veiligheidsprofiel van ICLUSIG vergelijkbaar met imatinib en er werden geen nieuwe veiligheidssignalen geïdentificeerd. ICLUSIG is een kinaseremmer die in de VS is geïndiceerd voor volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL in combinatie met chemotherapie. Deze indicatie is goedgekeurd onder versnelde goedkeuring op basis van MRD-negatief CR aan het einde van inductie.

Verdere goedkeuring voor deze indicatie kan afhankelijk zijn van verificatie van klinisch voordeel in een of meer bevestigende onderzoeken. Daarnaast is het goedgekeurd als monotherapie bij Ph+ ALL waarvoor geen andere kinaseremmers zijn geïndiceerd of T315I-positieve Ph+ ALL, CML in de chronische fase met resistentie of intolerantie voor ten minste twee eerdere kinaseremmers, CML in de versnelde fase of blastfase waarvoor geen andere kinaseremmers zijn geïndiceerd of T315I-positieve CML (chronische fase, versnelde fase of blastfase). ICLUSIG is niet geïndiceerd en wordt niet aanbevolen voor de behandeling van patiënten met nieuw gediagnosticeerde CP-CML.

De PhALLCON studie is een fase 3, gerandomiseerd, internationaal, open-label multicenter onderzoek waarin de werkzaamheid en veiligheid van ICLUSIG versus imatinib wordt geëvalueerd, in combinatie met chemotherapie met verminderde intensiteit als eerstelijnstherapie voor volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL. In totaal werden 245 patiënten 2:1 gerandomiseerd en behandeld met ICLUSIG of imatinib plus chemotherapie met verminderde intensiteit. De mediane leeftijd van de patiënten was 54 en 52 jaar in respectievelijk de ICLUSIG- en imatinib-armen.

164 patiënten werden behandeld met ICLUSIG met een startdosis van 30 mg/dag en 81 patiënten werden behandeld met imatinib met een startdosis van 600 mg/dag. Alle patiënten kregen ofwel ICLUSIG ofwel imatinib met chemotherapie van verminderde intensiteit tijdens de inductie-, consolidatie- en onderhoudsfase. Na combinatietherapie bleven de patiënten single-agent ICLUSIG of imatinib krijgen tot CR recidief, progressieve ziekte, hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT), start van alternatieve therapie of onacceptabele toxiciteit.

Het primaire eindpunt van het onderzoek was MRD-negatieve CR aan het einde van de inductie (3 behandelingscycli). Gebeurtenisvrije overleving, het belangrijkste secundaire eindpunt van de studie, is nog niet vastgesteld. Ph+ ALL is een zeldzame vorm van ALL die ongeveer 25% van de volwassen ALL-patiënten in de VS treft en gekenmerkt wordt door de aanwezigheid van een abnormaal gen, bekend als het Philadelphia-chromosoom.

Bij patiënten die Philadelphia chromosoom-positief (Ph+) zijn, wordt een abnormaal chromosoom gevormd wanneer stukken van chromosomen 9 en 22 met elkaar verwisselen. Dit vormt een langer chromosoom 9 en een korter chromosoom 22, wat leidt tot de ontwikkeling van BCR::ABL1 en geassocieerd is met Ph+ ALL. ICLUSIG is een kinaseremmer gericht tegen BCR::ABL1, een abnormaal tyrosinekinase dat tot expressie komt in CML en Ph+ ALL.

ICLUSIG is een doelgericht kankermedicijn dat is ontwikkeld met behulp van een computationeel en op structuur gebaseerd platform voor het ontwerpen van geneesmiddelen, specifiek ontworpen om de activiteit van BCR::ABL1 en zijn mutaties te remmen. ICLUSIG remt zowel het oorspronkelijke BCR::ABL1 als alle BCR::ABL1 mutaties die resistent zijn tegen behandeling, waaronder de meest resistente T315I mutatie. Deze mutatie is in verband gebracht met resistentie tegen alle andere goedgekeurde TKI's.

ICLUSIG werd in november 2016 volledig goedgekeurd door de FDA. ICLUSIG is een kinaseremmer die in de VS is geïndiceerd voor volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL in combinatie met chemotherapie. Deze indicatie is goedgekeurd onder versnelde goedkeuring op basis van MRD-negatief CR aan het einde van inductie.

Verdere goedkeuring voor deze indicatie kan afhankelijk zijn van verificatie van klinisch voordeel in een of meer bevestigende onderzoeken. Daarnaast is het goedgekeurd als monotherapie bij Ph+ ALL waarvoor geen andere kinaseremmers zijn geïndiceerd of T315I-positieve Ph+ ALL, CML in de chronische fase (CP) met resistentie of intolerantie voor ten minste twee eerdere kinaseremmers, CML in de versnelde fase (AP) of blastfase (BP) waarvoor geen andere kinaseremmers zijn geïndiceerd, of T315I-positieve CML (chronische fase, versnelde fase of blastfase). ICLUSIG is niet geïndiceerd en wordt niet aanbevolen voor de behandeling van patiënten met nieuw gediagnosticeerde CP-CML.