SPRINGWORKS THERAPEUTICS, INC. SpringWorks Therapeutics, Inc. kondigde aan dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) de New Drug Application (NDA) van het bedrijf voor nirogacestat, een gamma secretase inhibitor, voor de behandeling van volwassenen met desmoïde tumoren, heeft aanvaard. De NDA kreeg Priority Review en de actiedatum van de Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) is 27 augustus 2023. De aanwijzing van de FDA als Priority Review wordt gegeven aan onderzoeksgeneesmiddelen die een ernstige aandoening behandelen en een aanzienlijke verbetering van de veiligheid of effectiviteit bieden.
Bovendien heeft de FDA verklaard dat zij momenteel niet van plan is een vergadering van het adviescomité te houden om de aanvraag te bespreken. De NDA wordt beoordeeld onder het Real-Time Oncology Review (RTOR)-programma van de FDA en is gebaseerd op de eerder aangekondigde positieve resultaten van de fase 3-studie DeFi, een wereldwijde, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie waarin nirogacestat wordt geëvalueerd bij volwassen patiënten met desmoïd-tumoren. De FDA kende aan nirogacestat de Fast Track- en Breakthrough Therapy-aanwijzing toe voor de behandeling van volwassen patiënten met progressieve, niet-resectabele, terugkerende of refractaire desmoïde tumoren of diepe fibromatose.
Nirogacestat is door de FDA ook aangewezen als weesgeneesmiddel voor de behandeling van desmoïde tumoren. DeFi (NCT03785964) is een wereldwijde, gerandomiseerde (1:1), dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie waarin de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van nirogacestat wordt geëvalueerd bij volwassen patiënten met voortschrijdende desmoïdetumoren. In de dubbelblinde fase van het onderzoek werden 142 patiënten (nirogacestat, n=70; placebo n=72) gerandomiseerd naar 150 mg nirogacestat of placebo tweemaal daags.
Belangrijke toelatingscriteria waren tumorprogressie met =20% zoals gemeten door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening. Het primaire eindpunt was progressievrije overleving, zoals beoordeeld door geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling, of overlijden door welke oorzaak dan ook. Secundaire en verkennende eindpunten waren veiligheids- en verdraagbaarheidsmaatregelen, objectief responspercentage (ORR), duur van de respons, veranderingen in tumorvolume beoordeeld met magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en veranderingen in door patiënten gerapporteerde uitkomsten (PRO's).
DeFi omvat een open-label uitbreidingsfase, die aan de gang is. Desmoïde tumoren zijn zeldzame, agressieve, plaatselijk invasieve en potentieel morbide tumoren van de weke delen.1,2 Hoewel ze niet uitzaaien, worden desmoïde tumoren geassocieerd met een hoog recidiefpercentage.2,3,4 Soms aangeduid als agressieve fibromatose of desmoïde fibromatose, kunnen deze weke delen tumoren ernstig en invaliderend zijn, en in zeldzame gevallen wanneer vitale structuren zijn aangetast, kunnen ze levensbedreigend zijn.2,5 Desmoïde tumoren worden het vaakst vastgesteld bij patiënten tussen de 20 en 44 jaar, met een twee- tot driemaal hogere prevalentie bij vrouwen.4,6,7,8 Naar schatting worden er in de Verenigde Staten jaarlijks 1000-1 650 nieuwe gevallen vastgesteld.7,8,9 Vroeger werden desmoïde tumoren behandeld met chirurgische resectie, maar deze aanpak is minder populair geworden vanwege het hoge recidiefpercentage na de operatie.1,4,10 Er zijn momenteel geen door de FDA goedgekeurde therapieën voor de behandeling van desmoïde tumoren. Nirogacestat is een orale, selectieve, kleine molecule gammasecretaseremmer in fase 3 van de klinische ontwikkeling voor desmoïd-tumoren en in fase 2 van de klinische ontwikkeling voor ovariële granulosa-celtumoren.
Nirogacestat is een onderzoeksgeneesmiddel waarvan de veiligheid en werkzaamheid nog niet zijn vastgesteld. Gamma secretase splitst meerdere transmembraan eiwitcomplexen, waaronder Notch, waarvan wordt aangenomen dat het een rol speelt bij het activeren van pathways die bijdragen aan de groei van desmoïde en ovariële granulosa celtumoren. Gamma secretase blijkt ook rechtstreeks membraangebonden B-cel rijpingsantigeen (BCMA) te splitsen, waardoor het extracellulaire domein (ECD) van BCMA van het celoppervlak vrijkomt.
Door gamma secretase te remmen, kan membraangebonden BCMA behouden blijven, waardoor de doeldichtheid toeneemt terwijl de niveaus van oplosbaar BCMA ECD, die als lokreceptoren kunnen dienen voor BCMA-gerichte therapieën, afnemen. Het vermogen van nirogacestat om de activiteit van BCMA-gerichte therapieën te verbeteren is waargenomen in preklinische modellen van multipel myeloom. SpringWorks evalueert nirogacestat als een BCMA-potentiator en heeft verschillende samenwerkingsverbanden met toonaangevende BCMA-ontwikkelaars om nirogacestat te evalueren in combinaties van verschillende modaliteiten.
SpringWorks heeft ook onderzoekssamenwerkingen met het Fred Hutchinson Cancer Research Center en het Dana-Farber Cancer Institute om het vermogen van nirogacestat om BCMA te moduleren en BCMA-gerichte therapieën te versterken verder te karakteriseren met behulp van verschillende preklinische multipel myeloommodellen. Nirogacestat is door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) aangewezen als weesgeneesmiddel voor de behandeling van desmoïde tumoren en door de Europese Commissie voor de behandeling van wekedelensarcoom. De FDA heeft ook Fast Track en Breakthrough Therapy-aanwijzingen toegekend voor de behandeling van volwassen patiënten met progressieve, niet-resectabele, terugkerende of refractaire desmoïde tumoren of diepe fibromatose.
