Seelos Therapeutics, Inc. kondigde in vivo gegevens aan die aantonen dat een enkele dosis SLS-004 de productie van alfa-synucleïne (a-synucleïne) vermindert. Deze vermindering van a-synucleïne door SLS-004 in een gevestigd a-synucleïne overexpressie diermodel van de ziekte van Parkinson (PD) resulteerde in een aanzienlijke toename en herstel van degeneratie in tyrosine hydroxylase positieve (TH+) dopaminerge neuronen. Van TH+ dopaminerge neuronen in de middenhersenen, substantia nigra pars compacta (SNpc) genaamd, is bekend dat zij degenereren bij patiënten met PD.

Deze degeneratie zou leiden tot de Parkinson-symptomen tremor, rigiditeit, bradykinesie en houdingsstoornissen. Deze bevindingen in een in vivo PD-model valideren en breiden eerdere bevindingen uit van in vitro gegevens met SLS-004. SLS-004 toonde een therapeutisch wenselijke vermindering van SNCA mRNA (a-synucleïne boodschapper-RNA), wat leidde tot een verminderde a-synucleïne eiwitexpressie.

Voorlopige bevindingen van de in vivo studie: Het doel van deze in vivo studie was het valideren en uitbreiden van de bevindingen in een gevestigd diermodel van PD op basis van eerdere in vitro resultaten die werden beschreven in van menselijke geïnduceerde pluripotente stamcellen (hiPSC) afgeleid neuronaal systeem van goed gekarakteriseerde Parkinson-patiënten met triplicatie van de SNCA-locus (SNCA-Tri hiPSC-afgeleid systeem). De menselijke A53T a-synucleïne virale vector die menselijke A53T a-synucleïne tot expressie brengt om PD in dieren te modelleren, werd in deze studie gebruikt met toevoeging van menselijk intron 1. De menselijke A53T a-synucleïne virale vector is gekarakteriseerd in muis-, rat- en niet-menselijke primaatmodellen voor zijn vermogen om: menselijke A53T a-synucleïne tot expressie te brengen, nigrostriatale degeneratie te induceren, en PD-pathologie te modelleren indien toegediend in de substantia nigra pars compacta (SNpc). De SNpc is een gebied in de hersenen waarvan bekend is dat het degenereert bij PD en waarvan wordt aangenomen dat het de oorzaak is van de belangrijkste symptomen van de ziekte, zoals tremor, stijfheid, bradykinesie en houdingsstoornissen.

De toediening van de ziekteverwekkende vector in de SNpc leidt tot een verhoogde productie van a-synucleïne-eiwit dat leidt tot nigrostriatale degeneratie en dus tot een vermindering van het aantal TH+ middenhersendopaminerge neuronen in de SNpc. In deze studie werd de ziekte opwekkende vector in de SNpc geïnjecteerd samen met het testartikel SLS-004 of het controleartikel in de andere hemisfeer en werd het hersenweefsel aan het einde van de studie geëvalueerd. De voorlopige bevindingen wijzen erop dat een enkele dosis SLS-004 toegediend in de SNpc van de testhelft in de hersenen een aanzienlijke toename en herstel van degenererende TH+ dopaminerge neuronen teweegbracht in vergelijking met de toediening van de controlevector in de SNpc van de andere hemisfeer.

De nigrostriatale degeneratie van TH+ dopaminerge neuronen in de SNpc wordt in verband gebracht met de pathologie van PD en toegeschreven aan de kardinale tekenen van parkinsonsymptomen. In juli 2021 kondigde Seelos positieve in vivo gegevens aan die down-regulatie van SNCA mRNA en eiwitexpressie aantoonden uit een studie van SLS-004 in een in vivo knaagdiermodel met behulp van CRISPR-dCas9 gentherapietechnologie. Een enkele dosis van SLS-004 produceerde een therapeutisch gewenste 27% vermindering van SNCA-mRNA en een 40% vermindering van SNCA-eiwitexpressie. Seelos is van plan de studie van SLS-004 bij PD te bevorderen en in augustus 2022 werd Seelos geselecteerd om een subsidie te ontvangen van The Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research om preklinisch onderzoek en ontwikkeling voor het SLS-004-programma te bevorderen.

In juni 2022 publiceerde Seelos ook statistisch significante gegevens in een in vitro gentherapieonderzoek van SLS-004 met behulp van CRISPR-dCas9 bij dementie met Lewy-lichaampjes.