Regeneron Pharmaceuticals, Inc. heeft positieve nieuwe en bijgewerkte gegevens aangekondigd van een fase 1- en cruciale fase 2-studie (ELM-1 en ELM-2) waarin het onderzoekslaboratorium odronextamab wordt geëvalueerd bij patiënten met recidief/refractair (R/R) diffuus groot B-cel lymfoom (DLBCL). Deze omvatten eerste gegevens van een fase 2-cohort van patiënten die naïef waren voor eerdere CAR-T-therapie (CAR-T naïef), evenals bijgewerkte gegevens van een dosisuitbreidingscohort van een fase 1-studie bij patiënten die vooruitgang hadden geboekt met CAR-T-therapie (post-CAR-T). De resultaten werden gepresenteerd tijdens een mondelinge sessie op de 64e jaarvergadering en expositie van de American Society of Hematology (ASH) in New Orleans, LA, en zullen de basis vormen voor geplande indieningen bij regelgevende instanties in 2023, waaronder de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA). Odronextamab is een onderzocht bispecifiek antilichaam dat is ontworpen om een brug te slaan tussen CD20 op kankercellen en CD3-expresserende T-cellen om lokale T-celactivering en het doden van kankercellen te vergemakkelijken. Op de ASH werd de werkzaamheid in R/R DLBCL gepresenteerd van 130 CAR-T naïeve patiënten in een Fase 2-cohort (inclusief degenen met een mogelijkheid tot beoordeling na 12 weken; mediane follow-up: 21 maanden, bereik: 3 tot 30 maanden) en 31 CAR-T ervaren patiënten in een dosisuitbreidingscohort van een Fase 1-studie (mediane follow-up: 24 maanden, range: 3 tot 38,5 maanden). Alle patiënten hadden ten minste twee eerdere therapieën ontvangen, waaronder een CD20-antilichaam en alkylerende middelen. De patiënten werden in de eerste cyclus behandeld met een step-up regiem van odronextamab om het risico van cytokine release syndrome (CRS) te verminderen voordat zij de volledige dosis van 160 mg kregen. Het oplopende regime werd halverwege het onderzoek gewijzigd om CRS verder te beperken. De resultaten zoals beoordeeld door onafhankelijke centrale beoordeling waren als volgt: Onder CAR-T naïeve patiënten was er een objectieve respons (ORR) van 49%, waarbij 31% een complete respons (CR) bereikte. De mediane duur van de complete respons (mDOCR) was 18 maanden (95% betrouwbaarheidsinterval [CI]: 10 maanden tot niet evalueerbaar [NE]). Onder post-CAR-T-patiënten was er een ORR van 48%, waarbij 32% een CR bereikte. De mDOCR werd niet bereikt (95% CI: 2 maanden tot NE). Van de 140 patiënten in het fase 2-cohort die werden beoordeeld op veiligheid, traden bij 99% van de patiënten ongewenste voorvallen (AE) op, waarbij 79% = graad 3 was. De meest voorkomende bijwerkingen die optraden bij =20% van de patiënten waren CRS (55%), anemie (42%), pyrexie (39%), neutropenie (28%) en hypokaliëmie (20%). Discontinuering als gevolg van een AE kwam voor bij 10% van de patiënten, en er waren 5 sterfgevallen als gevolg van pneumonie (n=3), COVID-19 (n=1) en pseudomonale sepsis (n=1) waarbij de relatie met de behandeling met odronextamab niet kon worden uitgesloten.
CRS was de meest voorkomende AE, waarvan 64% van de gevallen mild was (graad 1) en alle binnen een mediane tijd van 2 dagen oploste (range: 1-133 dagen). Er waren geen gevallen van CRS van graad 4 of 5, en de incidentie van gevallen van graad 2 of hoger was verminderd met het gewijzigde step-up regime in vergelijking met het oorspronkelijke (oorspronkelijke regime n=67 vs. step-up regime n=73; graad 2: 18% vs. 14%, graad 3: 7,5% vs. 1%). Op basis van deze gegevens wordt het OLYMPIA fase 3-ontwikkelingsprogramma gestart waarin odronextamab wordt onderzocht in eerdere stadia van de ziekte. In de VS heeft odronextamab van de FDA de Fast Track Designation gekregen voor DLBCL. In de Europese Unie werd door het Europees Geneesmiddelenbureau de Orphan Drug Designation toegekend voor DLBCL. Odronextamab wordt momenteel klinisch ontwikkeld en de veiligheid en werkzaamheid ervan zijn door geen enkele regelgevende instantie volledig geëvalueerd. ELM-2 is een lopend, open-label, multicenter fase 2-onderzoek waarin odronextamab wordt onderzocht bij meer dan 500 patiënten in vijf onafhankelijke ziektespecifieke cohorten, waaronder DLBCL, folliculair lymfoom, mantelcellymfoom, marginaal zonelymfoom en andere subtypen van B-cel non-Hodgkin lymfoom (B-NHL). Het primaire eindpunt is ORR volgens de Lugano Classificatie, en secundaire eindpunten zijn CR, progressievrije overleving, totale overleving, duur van de respons, ziektecontrolepercentage, veiligheid en levenskwaliteit.
ELM-1 is een lopende, open-label, multicenter fase 1-studie om de veiligheid en verdraagbaarheid van odronextamab te onderzoeken bij patiënten met CD20+ B-cel maligniteiten die eerder zijn behandeld met CD20-gerichte antilichaamtherapie. Subcutane toediening wordt geëvalueerd in twee ziektespecifieke cohorten. DLBCL, een van de meest voorkomende subtypes van B-NHL, is een agressieve vorm van B-NHL waarbij tot 50% van de patiënten met een ziekte in een gevorderd stadium vooruitgang boekt na eerstelijnsbehandeling (bv. recidief of refractair voor behandeling). Voor patiënten met recidief/refractair DLBCL zijn de behandelingsmogelijkheden beperkt en is de prognose slecht.