Pliant Therapeutics, Inc. kondigde 12 weken durende tussentijdse gegevens aan van de 320 mg dosisgroep van INTEGRIS-IPF, een multinationaal, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 2a klinisch onderzoek naar bexotegrast (PLN-74809) bij patiënten met idiopathische longfibrose (IPF). De groep van 320 mg voldeed aan de primaire en secundaire eindpunten en toonde aan dat bexotegrast gedurende een behandelingsperiode van 12 weken goed werd verdragen en een gunstig farmacokinetisch profiel vertoonde. De verkennende eindpunten van de studie beoordeelden veranderingen in de geforceerde vitale capaciteit (FVC), kwantitatieve longfibrose (QLF) beeldvorming en biomarkers.

Bexotegrast bij 320 mg toonde op alle tijdstippen een statistisch significante gemiddelde toename van de FVC ten opzichte van de uitgangswaarde, en overtrof alle cohorten met lagere doses, en toonde een sterk behandeleffect op FVC-percentage voorspeld (FVCpp), QLF en profibrotische biomarkers ten opzichte van placebo na 12 weken. Het INTEGRIS-IPF fase 2a onderzoek evalueert bexotegrast in eenmaal daagse doses van 40 mg, 80 mg, 160 mg, 320 mg of placebo gedurende 12 weken bij 119 patiënten met IPF. Aan de 320 mg groep namen 21 patiënten deel in de actieve arm en 8 patiënten in de placebo-arm.

Vergelijkbaar met de lagere doseringsgroepen, gebruikte ongeveer 80% van alle ingeschreven patiënten standaardzorg en was gelijk verdeeld tussen nintedanib en pirfenidon. De 320 mg-groep zal doorgaan totdat alle patiënten ten minste 24 weken zijn behandeld, met definitieve gegevens die in het tweede kwartaal van 2023 worden verwacht. Het primaire eindpunt van de INTEGRIS-IPF-studie is de evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van bexotegrast.

Het secundaire eindpunt is een beoordeling van de farmacokinetiek. Bexotegrast werd goed verdragen bij 320 mg gedurende 12 weken behandeling en er werden geen geneesmiddelgerelateerde ernstige of ernstige bijwerkingen gemeld. Alle geneesmiddel-gerelateerde bijwerkingen waren licht of matig ernstig.

Bexotegrast vertoonde een dosisproportionele toename van de plasmaconcentraties, in overeenstemming met eerdere studies. De verkennende effectiviteitseindpunten van het INTEGRIS-IPF-onderzoek maten veranderingen in FVC, op hoge resolutie CT (HRCT) gebaseerde QLF en profibrotische biomarkers gedurende 12 weken behandeling. Er werd een sterk dosisafhankelijk behandeleffect waargenomen in de bexotegrast 320 mg dosisgroep, met en zonder standaardbehandeling.

De bexotegrast 320 mg groep toonde een gemiddelde toename van de FVC van +29,5 mL ten opzichte van de uitgangswaarde na 12 weken, tegenover een afname van 110,7 mL in de placebogroep, wat resulteerde in een toename van 140 mL ten opzichte van placebo. De gemiddelde toename in FVC ten opzichte van placebo was op alle tijdstippen statistisch significant. Een daling van =10% in FVCpp na 12 weken is in verband gebracht met een verhoogde mortaliteit bij IPF-patiënten over een periode van twee jaar.

Na 12 weken behandeling was er bij geen enkele patiënt in de 320 mg-groep sprake van een daling van =10% in FVCpp. Een toename van de QLF-score is in verband gebracht met verslechtering van de longfibrose. De gemiddelde procentuele verandering in QLF na 12 weken was 0,20% in de 320 mg groep versus 1,46% in de placebogroep.

PRO-C3, een serum biomarker van type III collageensynthese, is verhoogd bij patiënten met IPF en geassocieerd met progressieve ziekte.4 De 320 mg groep toonde een verlaging van PRO-C3 bij zowel 4 (p < 0,01) als 12 weken ten opzichte van placebo. Verhoogde integrine beta-6 plasmaspiegels zijn in verband gebracht met progressie van ILD zoals gedefinieerd door sterfte, transplantatie of = 10% relatieve afname van FVC (mL) over 12 maanden.5 De 320 mg groep toonde een afname van integrine beta-6 aan bij zowel 4 als 12 weken (p < 0,0001 op beide tijdstippen) ten opzichte van placebo. Deze bevindingen ondersteunen een potentieel dosisafhankelijk antifibrotisch effect van bexotegrast, in overeenstemming met het werkingsmechanisme en de preklinische bevindingen.

Gegevens van de 320 mg-groep van de INTEGRIS-IPF-studie bij patiënten die minstens 24 weken werden behandeld, worden verwacht in het tweede kwartaal van 2023. Pliant is van plan om medio 2023 een Fase 2b klinische studie met bexotegrast te starten. De details van deze studie zullen dichter bij de start bekend worden gemaakt.

INTEGRIS-IPF is een Fase 2a, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek waarin de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van PLN-74809 bij patiënten met IPF worden geëvalueerd. Patiënten werden ingeschreven in doses van 40 mg, 80 mg, 160 mg of 320 mg met een 3:1 randomisatieverhouding (actief:placebo) en stratificatie op basis van het gebruik van standaardbehandeling. Het primaire eindpunt is de beoordeling van de veiligheid en verdraagbaarheid van PLN-74809 en het secundaire eindpunt is de beoordeling van de farmacokinetiek over een dosisbereik.

Verkennende eindpunten zullen verandering in Forced Vital Capacity (FVC), HRCT-gebaseerde Quantitative Lung Fibrosis (QLF) score en geselecteerde biomarkers meten. IPF is een chronische, progressieve, fibroserende longziekte van onbekende oorzaak met weinig behandelingsmogelijkheden en een slechte prognose. Patiënten ervaren slopende symptomen, waaronder kortademigheid en moeite met dagelijkse activiteiten, zoals lopen en praten.

Momenteel is er geen farmacologische behandeling voor IPF, en geen van de twee goedgekeurde therapieën blijkt de progressie van IPF te kunnen stoppen. Daarom is er een grote onbeantwoorde behoefte aan nieuwe therapeutische opties om de symptomen aan te pakken en de ziekteprogressie van deze ernstige ziekte te wijzigen.