Passage Bio, Inc. kondigt de eerste veiligheids- en biomarkergegevens aan van drie Cohort 1-patiënten in de lopende wereldwijde Fase 1/2 upliFT-D klinische studie waarin PBFT02, een adeno-geassocieerd virus (AAV)-gentherapie voor de behandeling van patiënten met frontotemporale dementie (FTD) met granulinemutaties (GRN), wordt geëvalueerd. Deze strategische prioriteiten en klinische mijlpalen onderstrepen Passage Bio's toewijding aan het bevorderen van baanbrekende, eenmalige genetische geneesmiddelen en het beschermen van patiënten en families tegen verlies bij neurodegeneratieve aandoeningen. FTD is een van de meest voorkomende oorzaken van dementie in een vroeg stadium.

Bij ongeveer 5% tot 10% van de FTD-patiënten - ongeveer 18.000 personen in de Verenigde Staten en Europa - treedt de ziekte op door mutaties in het GRN-gen, waardoor een tekort aan progranuline (PGRN) ontstaat. PGRN is een complex en zeer geconserveerd eiwit waarvan gedacht wordt dat het meerdere rollen speelt in de celbiologie, ontwikkeling en ontsteking. Er zijn aanwijzingen dat een tekort aan PGRN kan bijdragen aan lysosomale disfunctie.

De upliFT-D klinische studie evalueert PBFT02 als een enkele dosis die wordt toegediend via intra-cisterna magna (ICM) injectie. PBFT02 gebruikt een AAV1 virale vector om een functionele kopie van het GRN-gen dat codeert voor PGRN af te leveren in de cellen van een patiënt. Tussentijdse topresultaten van de eerste drie patiënten in de uplift-D klinische studie, Veiligheid (follow-up patiënten tot zes maanden): Dosis 1 van PBFT02 werd over het algemeen goed verdragen in patiënten 2 en 3, die een verbeterd steroïdregime kregen na wijziging van het protocol.

Geen ernstige ongewenste voorvallen (SAE's). Alle bijwerkingen van de behandeling waren licht tot matig ernstig. Geen bewijs van klinisch significante immuunrespons, hepatotoxiciteit of veiligheidsgerelateerde beeldvormingsafwijkingen.

Patiënt 1 kreeg een laag niveau van immunosuppressie (60 mg orale prednison gedurende 60 dagen) en er traden twee SAE's op die beide asymptomatisch waren en overeenkwamen met een immuunrespons. Na patiënt 1 werd het protocol gewijzigd om het steroïdenregime te verhogen (1000 mg IV methylprednisolon op dagen 1-3 gevolgd door 60 mg orale prednison tot en met dag 60) voor patiënten 2 en 3. Bij geen van de drie patiënten werden aanwijzingen gevonden voor toxiciteit van het dorsale wortelganglion (DRG), zoals gemeten door zenuwgeleidingsonderzoeken, en er werden geen complicaties waargenomen die verband hielden met de toediening van ICM. Biomarkers: Dosis 1 van PBFT02 behandeling resulteerde in een 3,6- tot 6,6-voudige toename van PGRN in de liquor op dag 30 (n=3) ten opzichte van de uitgangswaarde.

CSF PGRN steeg tot suprafysiologische niveaus van 10,7 tot 17,3 ng/mL op dag 30, en overschreed daarmee het bereik dat werd gevonden bij gezonde volwassen controles van 3,3 tot 8,2 ng/mL (n=61). CSF PGRN bleef op suprafysiologische niveaus na zes maanden met een concentratie van 27,3 ng/mL (n=1). Plasma PGRN-spiegels bleven bij alle patiënten gedurende de beschikbare follow-up periode onder de niveaus die werden gevonden bij gezonde volwassen controles.