Kymera Therapeutics, Inc. kondigde aan dat het preklinische gegevens zal presenteren over KT-253, een krachtige en selectieve heterobifunctionele MDM2-afbreker. De gegevens zullen worden gepresenteerd op het European Hematology Association (EHA) Congres, dat plaatsvindt van 8-15 juni 2023 in Frankfurt, Duitsland. KT-253 richt zich op MDM2, de cruciale regulator van de meest voorkomende tumorsuppressor, p53.

p53 blijft intact (wild type) in bijna 50% van de kankers, wat betekent dat het zijn vermogen om de groei van kankercellen te moduleren behoudt. Er zijn weliswaar kleine molecuulremmers (SMI's) ontwikkeld om de expressie van p53 te stabiliseren en te verhogen, maar deze blijken een feedbacklus te veroorzaken die het MDM2-eiwitgehalte verhoogt, wat p53 kan onderdrukken en hun werkzaamheid kan beperken. In preklinische studies heeft KT-253 laten zien dat het in staat is om de MDM2 feedbackloop te omzeilen en snel de dood van kankercellen te induceren met een korte blootstelling, wat de mogelijkheid biedt voor een verbeterd werkzaamheids- en veiligheidsprofiel.

Nieuwe resultaten laten zien dat een enkele, hoge dosis KT-253 die intraveneus (IV) werd toegediend in preklinische modellen van acute lymfoblastische leukemie (RS4;11 ALL) en acute myeloïde leukemie (MV4;11 AML) leidde tot >90% MDM2-degradatie in tumoren binnen een uur na toediening, sterke p53-regulatie en inductie van apoptose binnen de eerste 8-24 uur, en aanhoudende tumorregressie. Daarentegen leidden lagere doses KT-253 die vaker intraveneus werden toegediend of herhaalde toediening met een orale MDM2 SMI slechts tot relatief zwakke p53-activering en apoptose-inductie en bescheiden tumorgroeiremming. Deze resultaten suggereren dat een puls IV doseringsschema van KT-253 het potentieel heeft voor een verbeterd werkzaamheids- en veiligheidsprofiel ten opzichte van MDM2 SMI's die momenteel in de kliniek worden gebruikt.