Kymera Therapeutics, Inc. kondigde aan dat nieuwe preklinische gegevens die de structurele en moleculaire mechanismen aantonen die ten grondslag liggen aan de anti-tumoractiviteit van haar nieuwe STAT3-afbreker, KT-333, werden gepresenteerd in een late onderzoeks-postersessie tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de AACR die plaatsvindt op 5-10 april 2024 in San Diego, Californië. Daarnaast zal Nello Mainolfi, PhD, oprichter, president en CEO, tijdens het Major Symposium op de conferentie een presentatie geven over de unieke doelselectiestrategie van het bedrijf en de sterke preklinische naar klinische vertaling van de eerste oncologieprogramma's van het bedrijf, KT-333 en KT-253, een krachtige en selectieve degradant van MDM2. STAT3 wordt erkend als een belangrijk onderdeel van de JAK-STAT signaalroute met zowel intrinsieke als extrinsieke effecten op de tumoromgeving.

Hoewel er meerdere geneesmiddelen zijn goedgekeurd die zich richten op upstream-effectoren die via STAT3 signaleren, zijn er geen geneesmiddelen bekend die STAT3 selectief breed blokkeren voor alle relevante celtypen of die zowel fosforylatie-afhankelijke als -onafhankelijke functies van STAT3 aanpakken. Om deze redenen kunnen STAT3-afbrekers een oplossing bieden voor de ontwikkeling van gerichte en selectieve geneesmiddelen om meerdere STAT3-afhankelijke pathologieën aan te pakken. Nieuwe bevindingen, die voor het eerst worden gepresenteerd, laten zien dat KT-333 een sterk ternair complex induceert tussen STAT3 en het VHL E3-ligase op een positief samenwerkende manier, met eigenschappen van natieve eiwitcomplexen, wat leidt tot krachtige, selectieve, snelle en consistente afbraak zoals waargenomen in vitro en in vivo.

Innovatief, op structuur gebaseerd ontwerp met cryo-elektronenmicroscopie, biochemische en proteomische technieken biedt mechanistische en structurele inzichten die VHL verder valideren als het E3-ligase bij uitstek voor STAT3-afbraak in kanker. In het STAT3-afhankelijke SUDHL-1 lymfoom xenograft model, gaven verminderde expressie van canonieke STAT3 doelen en downregulatie van cytokine-gemedieerde signalering en celcyclus signatuurgenen aan dat celcyclusstilstand en daaropvolgende apoptose de belangrijkste drijfveren waren voor werkzaamheid van KT-333. Daarnaast leidde dit unieke werkingsmechanisme tot de inductie van pro-inflammatoire anti-tumorigene transcriptionele handtekeningen in de tumormicro-omgeving.

Dit heeft geresulteerd in robuuste antitumoractiviteit bij patiënten, zoals gerapporteerd in de laatste klinische update van het bedrijf op de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Hematology (ASH) in december 2023. Over KT-333 STAT3-afbreker KT-333 is een krachtige, zeer selectieve afbreker van STAT3 die in ontwikkeling is voor de behandeling van meerdere STAT3-afhankelijke pathologieën, waaronder hematologische maligniteiten en solide tumoren. STAT3 is een niet-gedrugde transcriptiefactor die geactiveerd wordt door verschillende cytokine- en groeifactorreceptoren via Janus kinasen (JAK's), maar ook door oncogene fusie-eiwitten en mutaties in STAT3 zelf.

In bepaalde kwaadaardige cellen wordt STAT3-activatie in overdrive gezet, wat leidt tot een verminderde immuunrespons, tumorgroei en metastase. De rol van STAT3 als kankeraanjager en modulator van de tumormicroomgeving is in een groot aantal onderzoeken gevalideerd, waardoor het een sterke kandidaat is om als doelwit te dienen bij de behandeling van kanker. KT-333 was de eerste degradant tegen een niet-gedrugde transcriptiefactor die in de kliniek werd geïntroduceerd en de klinische studie van Fase 1 is ontworpen om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek (PK), farmacodynamiek (PD) en klinische activiteit van KT-333, wekelijks gedoseerd, te evalueren bij volwassen patiënten met recidief en/of refractaire lymfomen, leukemieën en solide tumoren.

Klinische gegevens van de KT-333 Fase 1 studie toonden bewijs van STAT3 gerichte eiwitafbraak bij mensen met bijbehorende STAT3 pathway inhibitie, samen met vroege tekenen van antitumoractiviteit, wat het potentieel benadrukt van heterobifunctionele degraders voor het aanpakken van deze voorheen ongeneeslijke transcriptiefactor. Dosisescalatie in de KT-333 Fase 1 studie is aan de gang. Over KT-253 MDM2-afbreker: KT-253 richt zich op MDM2, de cruciale regulator van de meest voorkomende tumorsuppressor, p53.

P53 blijft intact (wild type) in bijna 50% van de kankers, wat betekent dat het zijn vermogen om de groei van kankercellen te moduleren behoudt. Hoewel er kleine-moleculen-remmers (SMI's) zijn ontwikkeld om de expressie van p53 te stabiliseren en te upreguleren, zijn deze er niet in geslaagd om zinvolle klinische voordelen van p53-stabilisatie aan te tonen, met aanvaardbare veiligheidsmarges, waarschijnlijk als gevolg van hun onvermogen om een terugkoppelingslus te overwinnen die MDM2-eiwitniveaus verhoogt wanneer p53 is geüpreguleerd. In preklinische studies heeft KT-253 laten zien dat het in staat is om de MDM2 feedbacklus te omzeilen en snel de dood van kankercellen te induceren met een korte blootstelling, wat de mogelijkheid biedt voor een verbeterd werkzaamheids- en veiligheidsprofiel.

De Fase 1-studie van KT-253 zal de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek/farmacodynamiek en klinische activiteit van KT-253 evalueren bij patiënten met recidief of refractaire hooggradige myeloïde maligniteiten, waaronder acute myeloïde leukemie (AML), acute lymfocytaire leukemie (ALL), lymfomen en solide tumoren. KT-253 heeft klinische proof-of-mechanism bereikt in de Fase 1 studie en vertoonde vroege tekenen van anti-tumoractiviteit. Dosisescalatie in de KT-253 Fase 1 studie is aan de gang.