Kymera Therapeutics, Inc. kondigde aan dat nieuwe Fase 1-gegevens voor KT-333, een eersteklas degradator van STAT3, die de veiligheid, farmacokinetiek (PK), farmacodynamiek (PD) en klinische reacties belichten, zullen worden gepresenteerd op de jaarlijkse bijeenkomst van de European Hematology Association (EHA), die plaatsvindt van 13 tot 16 juni 2024 in Madrid, Spanje. Resultaten die zijn vrijgegeven in een EHA abstract, met een data cut-off van 6 februari 2024, tonen aan dat KT-333 een krachtige en selectieve STAT3-afbreker is die klinisch significante reacties heeft laten zien in specifieke patiëntenpopulaties. De posterpresentatie zal naar verwachting aanvullende gegevens bevatten, waaronder PK/PD, veiligheid en resultaten van ziekteresponsbeoordelingen van extra patiënten na de sluitingsdatum van het abstract.

Het abstracte verslag meldde Fase 1-gegevens van 39 patiënten die waren ingeschreven via zes dosisniveaus (DL) met een gemiddelde van 8,7 doses, waaronder patiënten met klassiek Hodgkin-lymfoom (cHL), B-cel non-Hodgkin?s lymfoom, cutaan T-cel lymfoom (CTCL), perifeer T-cel lymfoom (PTCL), grootkorrelige lymfocytaire leukemie (LGL-L), T-cel prolymfocytaire leukemie (T-PLL) en vaste tumoren. Hoogtepunten zijn onder andere: Twee complete responsen bij twee cHL-patiënten op DL4, drie partiële responsen bij CTCL-patiënten op DL2, 4 en 5, en stabiele ziekte bij vier vaste tumorpatiënten op DL3-4. KT-333 bereikte maximale afbraak tot 97,5% in perifere mononucleaire bloedcellen bij DL1-5 in cyclus 1 met bewijs van remming van de STAT3-route en downregulatie van ontstekingsbiomarkers in volbloed. Met name resulteerde KT-333 in een robuuste vermindering van STAT3-, pSTAT3- en SOCS3-expressie in een CTCL-tumorbiopt in DL4.

Inductie van een IFN-? gestimuleerde genensignatuur die gevoeligheid voor anti-PD1 voorspelt, werd gezien in zowel perifeer bloed als tumor, wat wijst op een gunstige immunomodulerende respons in de tumormicro-omgeving na behandeling met KT-333. Er werd een dosisafhankelijke toename van de plasmablootstelling van KT-333 waargenomen, waarbij niveaus werden bereikt die als werkzaam werden voorspeld.

KT-333 werd over het algemeen goed verdragen met als meest voorkomende bijwerkingen stomatitis, misselijkheid, ALT-stijging, constipatie en vermoeidheid. Er werden twee dosislimiterende toxiciteiten (DLT's) waargenomen bij DL5, waaronder graad 3 stomatitis en artralgie bij twee afzonderlijke LGL-L-patiënten. Er werden geen DLT's waargenomen bij lymfoom- of solide tumorpatiënten ten tijde van de cut-off.

Graad 3 stomatitis was ook het enige ernstige ongewenste voorval met betrekking tot KT-333. De Fase 1a studie voor KT-333 is momenteel aan de gang. Het bedrijf verwacht de studie af te ronden en bijkomende klinische gegevens te delen om de volgende ontwikkelingsstappen van het programma in 2024 te informeren op een medische bijeenkomst.

KT-333 is een krachtige, zeer selectieve degradant van STAT3 die in ontwikkeling is voor de behandeling van meerdere STAT3-afhankelijke pathologieën, waaronder hematologische maligniteiten en solide tumoren. STAT3 is een niet-gedrugde transcriptiefactor die geactiveerd wordt door verschillende cytokine- en groeifactorreceptoren via Janus kinasen (JAK's), maar ook door oncogene fusie-eiwitten en mutaties in STAT3 zelf. In bepaalde kwaadaardige cellen wordt STAT3-activatie in overdrive gezet, wat leidt tot een verminderde immuunrespons, tumorgroei en metastase.

De rol van STAT3 als kankeraanjager en modulator van de tumormicroomgeving is in een groot aantal onderzoeken gevalideerd, waardoor het een sterke kandidaat is om als doelwit te dienen bij de behandeling van kanker. KT-333 was de eerste degradant tegen een niet-gedrugde transcriptiefactor die in de kliniek werd geïntroduceerd en de klinische studie van Fase 1 is ontworpen om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek (PK), farmacodynamiek (PD) en klinische activiteit van KT-333, wekelijks gedoseerd, te evalueren bij volwassen patiënten met recidief en/of refractaire lymfomen, leukemieën en solide tumoren. Klinische gegevens van de KT-333 Fase 1 studie toonden bewijs van STAT3 gerichte eiwitafbraak bij mensen met bijbehorende STAT3 pathway inhibitie, samen met vroege tekenen van antitumoractiviteit, wat het potentieel benadrukt van heterobifunctionele degraders voor het aanpakken van deze voorheen ongeneeslijke transcriptiefactor.

De Fase 1a-studie voor KT-333 is momenteel aan de gang.