Intellia Therapeuti, Inc. heeft positieve tussentijdse resultaten aangekondigd van een lopende fase 1/2 klinische studie van NTLA-2002, zijn tweede kandidaat voor in vivo genoombewerking. NTLA-2002 is een systemisch toegediende CRISPR-kandidaat die wordt ontwikkeld voor erfelijk angio-oedeem (HAE) en is ontworpen om het KLKB1-gen in levercellen uit te schakelen, waardoor de productie van kallikreïne-eiwit wordt verminderd. Ongecontroleerde activiteit van kallikrein is verantwoordelijk voor de overproductie van bradykinine, wat leidt tot de terugkerende, slopende en mogelijk fatale zwellingsaanvallen die voorkomen bij mensen met HAE.

De tussentijdse gegevens werden 16 september 2022 gedeeld tijdens een mondelinge presentatie op het 2022 Bradykinin Symposium in Berlijn, Duitsland. De gepresenteerde gegevens zijn afkomstig van de eerste zes volwassen patiënten met HAE in de lopende dosis-escalatiestudie met een data cut-off datum van 27 juli 2022.

Enkele doses van 25 mg (n=3) en 75 mg (n=3) NTLA-2002 werden toegediend via intraveneuze infusie, en voor elke patiënt werden veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarden van plasma kallikreïne-eiwit gemeten. Toediening van NTLA-2002 leidde tot dosisafhankelijke verminderingen van plasma kallikrein en bereikte maximale verminderingen tegen week acht, met gemiddelde verminderingen van 65% en 92% in de dosiscohorten van respectievelijk 25 mg en 75 mg. Bovendien hielden deze verminderingen stand gedurende ten minste 16 weken in het 25 mg cohort en acht weken in het 75 mg cohort waarvoor volledige cohort biomarkergegevens beschikbaar waren.

Naast plasma kallikrein niveaus worden in de studie ook HAE-aanvallen gemeten, waarbij de eerste analyse plaatsvindt aan het einde van de vooraf gespecificeerde primaire observatieperiode van 16 weken. Tot op heden hebben alle drie patiënten in het 25 mg dosiscohort het einde van deze eerste observatieperiode bereikt. Patiënten in deze groep hadden een uitgangsfrequentie van HAE-aanvallen variërend van 1,1 tot 7,2 aanvallen per maand, zoals bevestigd door de onderzoeker.

Behandeling met een enkele dosis van 25 mg NTLA-2002 resulteerde in een gemiddelde afname van 91% HAE-aanvallen gedurende de observatieperiode van 16 weken. Bovendien hebben twee van de drie patiënten sinds de behandeling geen enkele HAE-aanval meer gehad, en zijn alle drie de patiënten sinds week 10 aanvalsvrij (follow-up week 24-32). Patiënten in het 75 mg-cohort hebben de primaire observatieperiode van 16 weken niet voltooid.

De aanvalsgegevens voor dit cohort zullen worden gepresenteerd op de jaarlijkse wetenschappelijke bijeenkomst van het American College of Allergy, Asthma & Immunology (ACAAI), 10-14 november in Louisville, Kentucky. Profylaxe medicijnen zijn toegestaan in het Fase 1 gedeelte van de studie. Twee van de drie patiënten in het 25 mg cohort kregen actief profylaxe voordat NTLA-2002 werd toegediend.

Voor deze twee patiënten stond het studieprotocol de onderzoekers toe de profylactische behandeling van de patiënt in te trekken na afloop van de primaire observatieperiode van 16 weken. Deze behandelingsaanpak werd toegepast bij de twee patiënten in dit cohort, en geen van beide patiënten heeft een HAE-aanval gehad sinds het staken van hun profylaxe-therapie tot aan de laatste follow-up. Op beide dosisniveaus werd NTLA-2002 over het algemeen goed verdragen, en de meeste bijwerkingen waren licht van ernst.

De meest voorkomende bijwerkingen waren infusiegerelateerde reacties, die meestal graad 1 waren en binnen één dag verdwenen. Er zijn tot op heden geen dosisbeperkende toxiciteiten, geen ernstige bijwerkingen en geen bijwerkingen van graad 3 of hoger waargenomen. Er werden geen klinisch significante laboratoriumafwijkingen waargenomen, waaronder een significante verhoging van leverenzymen.

Op basis van de tussentijdse gegevens die op 16 september 2022 werden gepresenteerd, heeft Intellia een derde dosis van 50 mg geselecteerd voor evaluatie in het lopende dosisescalatiegedeelte van de Fase 1/2-studie. De dosering op dit niveau is onlangs voltooid en Intellia verwacht maximaal twee doses te selecteren voor verdere evaluatie in het Fase 2, placebogecontroleerde, dosisuitbreidende deel van de studie, dat naar verwachting in de eerste helft van 2023 zal beginnen.

Intellia verwacht in het kader van de Fase 2-studie de deelname van landen en locaties uit te breiden, waaronder Amerikaanse klinische locaties.