Geron Corporation kondigde nieuwe gegevens en analyses aan van IMerge Fase 3 die een robuuste duurzaamheid van transfusieonafhankelijkheid (TI), bewijs voor ziektemodificerende activiteit en gunstige vermoeidheid rapporteren bij patiënten met myelodysplastische syndromen (MDS) met een lager risico die behandeld werden met imetelstat, de eerste telomeraseremmer in zijn klasse, versus placebo. De gegevens en analyses werden gepresenteerd op de European Hematology Association (EHA) Annual Meeting, die plaatsvond van 8-11 juni 2023 in Frankfurt, Duitsland en vrijwel.

Titel van de presentatie: Continue Transfusion Independence with Imetelstat in Heavily Transfused Non-Del(5q) Lower Risk Myelodysplastic Syndromes Relapsed/Refractory to Erythropoiesis Stimulating Agents in IMerge Phase 3: Top-line resultaten van de primaire analyse van IMerge Fase 3, eerder deze maand gepresenteerd op de 2023 American Society of Hematology (ASCO) Annual Meeting, werden ook behandeld in de EHA-presentatie, inclusief het primaire eindpunt van 8-weken transfusieonafhankelijkheid (TI) en het belangrijke secundaire eindpunt van 24-weken TI werden gehaald met hoge statistische significantie (P < 0.001) voor met imetelstat behandelde patiënten versus placebo. Verder stegen de gemiddelde hemoglobinespiegels bij met imetelstat behandelde patiënten aanzienlijk (P < 0,001) in de loop van de tijd vergeleken met placebopatiënten.

Naast deze resultaten bevatte de EHA-presentatie ook nieuwe gegevens en analyses die klinisch zinvolle en duurzame TI benadrukten voor met imetelstat behandelde patiënten in vergelijking met placebo. Vanaf een data cut-off van januari 2023 had 17,8% (21/118) van de met imetelstat behandelde patiënten vs.

1,7% (1/60) van de met placebo behandelde patiënten bereikt 1-jaars TI (P=0,002), wat 63,6% van de 24-weekse TI-responders op imetelstat vertegenwoordigt. Twee nieuwe analyses die tijdens de EHA werden gepresenteerd over TI-responsen per subgroep onderstreepten de breedte van het potentiële effect van imetelstat versus placebo.

De eerste analyse rapporteerde een hogere duurzaamheid van TI voor imetelstat-behandelde patiënten versus placebo in belangrijke MDS-subgroepen. De tweede analyse rapporteerde hogere 24-weekse TI voor met imetelstat behandelde patiënten vs. placebo in belangrijke MDS-subgroepen.

placebo in belangrijke MDS-subgroepen. Bovendien was het percentage 24-weekse TI hoger met imetelstat versus placebo, ongeacht de mutatiestatus bij aanvang, telomeraseactiviteit (TA), telomeraselengte (TL) en humaan telomerase reverse transcriptase (hTERT).

Zoals eerder gemeld, was het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen met imetelstat in IMerge Fase 3 consistent met eerdere klinische ervaring zonder nieuwe veiligheidssignalen. De EHA-presentatie verschafte nieuwe gegevens over de gevolgen van graad 3-4 trombocytopenie en neutropenie die het vaakst werden gemeld tijdens cycli 1-3 en leidden tot dosisaanpassingen. Terwijl bij ongeveer 50% van de patiënten die met imetelstat werden behandeld de dosis werd verlaagd vanwege bijwerkingen die bij de behandeling opkwamen (TEAE), stopte minder dan 15% van de patiënten met de behandeling vanwege TEAE.

Stopzetting van de behandeling met imetelstat bij deze patiënten als gevolg van een TEAE trad over het algemeen laat in de behandeling op, met een mediane tijd tot stopzetting van de behandeling van 21,1 weken (range 2,3 tot 44,0 weken). In de EHA-presentatie ondersteunden nieuwe gegevens over cytogenetische responsen en reducties in beenmerg RS het werkingsmechanisme (MOA) van imetelstat. Onder patiënten met cytogenetische afwijkingen bij de uitgangswaarde was de cytogenetische respons 35% (9/26) in met imetelstat behandelde patiënten en 15% (2/13) in de placebogroep.

Van de cytogenetische responders behaalde 89% (8/9) van de patiënten in de imetelstatgroep en 50% (1/2) in de placebogroep ook 8-weken TI. Een hoger percentage patiënten behandeld met imetelstat (40,8%) versus placebo (9,7%) had een =50% reductie in centraal beenmerg RS.

TI-responsen waren verrijkt bij patiënten die een =50% reductie in centraal beenmerg RS bereikten. Bovendien leverde de EHA-presentatie bijgewerkte gegevens over VAF-reducties en nieuwe analyses over de correlatie van dergelijke reducties met klinische responsen, die de potentiële ziektemodificerende activiteit van imetelstat verder ondersteunen. Verminderingen in de variant allel frequentie (VAF) van genen die vaak gemuteerd zijn in MDS waren groter voor imetelstat-behandelde patiënten dan placebo: SF3B1 (P < 0,001), TET2 (P= 0,032), DNMT3A (P= 0,019) en ASXL1 (P= 0,146).

Meer patiënten behandeld met imetelstat vs. placebo hadden =50% VAF-reductie in deze mutaties. Voor patiënten met de SF3B1-mutatie had 29,5% (23/78) van degenen die met imetelstat werden behandeld vs.

2,6% (1/38) op placebo (P=0,001) een =50% VAF-reductie. Behandeling met imetelstat resulteerde in langdurige vermindering van SF3B1 VAF. In de imetelstatgroep had 83% (19/23) van de patiënten 8 weken TI bij patiënten die =50% maximale reductie ten opzichte van de uitgangswaarde in SF3B1 VAF bereikten vs. 38% (21/55) van de patiënten met placebo.

38% (21/55) van degenen bij wie dit niet het geval was. Evenzo waren TI-responders ook verrijkt bij imetelstat-behandelde patiënten die =50% vermindering in TET2 VAF bereikten. In de imetelstat-groep had 83% (10/12) van de patiënten 8-weekse RBC-TI bij patiënten die =50% maximale reductie ten opzichte van de uitgangswaarde in TET2 VAF bereikten versus 43% (10/23) van degenen die dat niet deden.

Bij imetelstat-behandelde patiënten waren 24-weekse en 1-jaars TI-responders verrijkt met patiënten die =50% reductie in SF3B1 en TET2 VAF bereikten. VAF-reductie in SF3B1, TET2 en DNMT3A correleerde met langere TI-duur en stijgingen in hemoglobinespiegels bij imetelstat-behandelde patiënten. Verder correleerden TI van 8 weken en 24 weken met vermindering van RS+-cellen, cytogenetische respons en VAF-reductie.

Deze correlaties suggereren de ziektemodificerende activiteit van imetelstat. De EHA-presentatie beschreef resultaten van een verkennende analyse van IMerge Fase 3 van door patiënten gerapporteerde vermoeidheid, uitgevoerd met behulp van Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, of FACIT, een gevalideerde 13-item vragenlijst voor patiënten. Uit de analyse bleek dat patiënten die met imetelstat werden behandeld, meer kans hadden op een blijvende betekenisvolle verbetering van de vermoeidheid, en deze verbetering ook sneller ondervonden.

Patiënten die met imetelstat werden behandeld, meldden een lager percentage van aanhoudende betekenisvolle verslechtering van vermoeidheid dan placebo (43,2% vs 45,6%), terwijl ze na verloop van tijd ook minder transfusie-eenheden kregen. Bij patiënten die met imetelstat werden behandeld, was er een numeriek hoger percentage patiënten dat een episode van aanhoudende betekenisvolle verbetering van vermoeidheid meldde. Verder ondergingen patiënten die imetelstat kregen een kortere mediane tijd tot de eerste aanhoudende klinisch betekenisvolle verbetering in vermoeidheid vs placebo (28,3 vs 65,0 weken).

Voor patiënten die met imetelstat werden behandeld, was er een significant verband tussen aanhoudende verbetering van betekenis bij vermoeidheid en 8- en 24-weekse TI- en HI-E-responspercentages, een verband dat niet werd gezien in de placebogroep. Aanvullende analyse toonde aan dat patiënten met graad 3 of 4 neutropenie of trombocytopenie dezelfde percentages van aanhoudende significante verbetering in vermoeidheid hadden (respectievelijk 52,5% en 53,4%) als de totale imetelstatpopulatie (50%).