Foghorn®Therapeutics Inc. kondigde aan dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) de klinische stop op de Fase 1 monotherapie dosisescalatiestudie van FHD-286 in acute myeloïde leukemie (AML) en myelodysplastisch syndroom (MDS) heeft opgeheven. Foghorn is van plan om in het derde kwartaal van 2023 te starten met een Fase 1-studie van FHD-286 in combinatie met decitabine of cytarabine bij recidief en/of refractaire AML-patiënten. Op 23 augustus 2022 kondigde Foghorn een volledige klinische stop aan in de AML/MDS Fase 1 studie vanwege vermoedelijke gevallen van fataal differentiatiesyndroom die vermoedelijk in verband worden gebracht met de behandeling met FHD-286.

Het differentiatiesyndroom wordt geassocieerd met AML/MDS-therapieën die differentiatie induceren, waardoor ongedifferentieerde kankercellen rijpen, en is een effect dat is waargenomen met, en waarvan wordt aangenomen dat het on-target is voor, het voorgestelde werkingsmechanisme van FHD-286. De klinische stop werd opgeheven per 1 juni 2023. Foghorn heeft het protocol gewijzigd en is van plan om een Fase 1-studie te starten met FHD-286 in combinatie met decitabine of cytarabine met lage dosis (LDAC) bij gerapporteerde en/of refractaire AML-patiënten.

De beslissing om door te gaan naar de Fase 1 combinatiestudie is gebaseerd op klinische gegevens die het effect van FHD-286 aantonen als een breedgedragen differentiatiemiddel, het veiligheidsprofiel en ondersteunende preklinische combinatiegegevens, waaronder robuuste werkzaamheidsgegevens in meerdere CDX- en PDX-modellen. FHD-286 Fase 1 Monotherapie Dosis Escalatie Studiegegevens in AML/MDS. Aan de Fase 1-dosisescalatiestudie van FHD-286 in recidief en/of refractair AML en MDS namen 40 patiënten deel die alle andere behandelingsopties hadden uitgeput.

De uitgangskenmerken van de patiënten in de studie waren: 36 recidief en/of refractaire AML-patiënten en vier recidief en/of refractaire MDS-patiënten De meerderheid van de patiënten in de studie had een abnormaal karyotype (82,5%) en slechte genetische risicofactoren (65% met een ongunstige genetische status). De patiënten in het onderzoek hadden een breed scala aan mutaties. 67,5% van de patiënten in het onderzoek had drie of meer eerdere behandelingslijnen gekregen.

In het Fase 1 dosisescalatieonderzoek had FHD-286 een bijwerkingenprofiel dat over het algemeen overeenkwam met een populatie van AML-patiënten met een sterk recidief en/of refractaire behandeling. De geteste doses waren 2,5 mg, 5,0 mg, 7,5 mg en 10,0 mg, eenmaal daags oraal in te nemen. De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren een droge mond, verhoogd bilirubinegehalte in het bloed, verhoogd alaninetransaminase (ALT) en huiduitslag.

De meest voorkomende graad 3 of hoger behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren verhoogd bilirubinegehalte in het bloed, hypocalciëmie, differentiatiesyndroom, stomatitis en verhoogd ALT. In reactie op de klinische wachtperiode van de FDA stelde Foghorn een onafhankelijke beoordelingscommissie samen van vooraanstaande AML-deskundigen, voorgezeten door Martin Tallman, M.D., Northwestern Memorial Hospital. De commissie concludeerde dat het percentage differentiatiesyndroom 15% was (zes van de 40 patiënten) en classificeerde één geval als definitief voor differentiatiesyndroom maar niet bijdragend aan de dood van de patiënt.

De beoordelingscommissie classificeerde vijf gevallen als onbepaald voor differentiatiesyndroom. In de Fase 1 dosisescalatiestudie werden verminderingen in zowel perifere als beenmergstapeltellingen, evenals herstel van het absolute aantal neutrofielen (ANC) waargenomen in een subset van zwaar voorbehandelde teruggevallen en/of refractaire patiënten, ongeacht de mutatiestatus. Bij een breed scala aan patiënten werd differentiatie waargenomen, zowel morfologisch als via biomarkers.

Daarnaast lieten patiënten met evalueerbare gepaarde beenmergbiopten differentiatie zien, gemeten door veranderingen in CD11b+ cellen, CD34+ cellen en andere geassocieerde biomarkers. Details FHD-286 Fase 1 Combinatiestudie: Foghorn is van plan om in het derde kwartaal van 2023 te beginnen met de Fase 1 combinatiestudie van FHD-286 bij gerecidiveerde en/of refractaire AML-patiënten. De details van de studie omvatten: FHD-286 zal worden geëscaleerd in combinatie met ofwel decitabine met vaste dosis of cytarabine met vaste dosis in een standaard 3+3 dosisescalatieontwerp.

Het onderzoek zal gerapporteerde en/of refractaire AML-patiënten inschrijven en het protocol staat gerapporteerde en/of refractaire AML-patiënten uit de eerste lijn toe. Het onderzoek beoordeelt de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van de combinatieregimes. De combinatie van FHD-286 met decitabine of cytarabine kan het risico op differentiatiesyndroom verminderen gezien de cytoreductieve eigenschappen van deze middelen.

Raadpleeg het bedrijfsdossier op de website van Foghorn hier voor meer informatie. FHD-286 is een zeer krachtige, selectieve, allosterische en oraal beschikbare, klein-molecuul enzymatische remmer van BRG1 (SMARCA4) en BRM (SMARCA2), twee sterk vergelijkbare eiwitten die de ATPases of de katalytische motoren zijn van het BAF-complex, een van de belangrijkste regulatoren binnen het chromatine regulatiesysteem. In preklinische studies heeft FHD-286 anti-tumoractiviteit aangetoond in een breed scala van maligniteiten, waaronder zowel hematologische als solide tumoren.