Corvus Pharmaceuticals, Inc. kondigde bijgewerkte resultaten aan van zijn Fase 1/1b studie met CPI-818, de ITK-remmer van de onderneming, die zijn anti-tumoractiviteit bij patiënten met T-cel lymfoom (TCL) en zijn therapeutisch potentieel bij Th2- en Th17-gemedieerde auto-immuunziekten en allergische aandoeningen heeft aangetoond. De gegevens zullen worden gepresenteerd op een poster tijdens de 64e American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting & Exposition, die in persoon en virtueel plaatsvindt van 10 tot 13 december 2022. CPI-818 Fase 1/1b klinische studie belangrijkste resultaten gepresenteerd op ASH 2022.

CPI-818 wordt onderzocht in een Fase 1/1b klinische studie als single agent therapie bij patiënten met recidief TCL. Op 2 september 2022 waren 43 patiënten ingeschreven in de studie in vier oplopende doseringscohorten: 100, 200, 400 en 600 mg, elk twee keer per dag toegediend. De dosis van 200 mg bleek plasmaconcentraties van het geneesmiddel op te leveren die de T-celdifferentiatie in vitro optimaal beïnvloeden en bleek dienovereenkomstig te leiden tot de meest frequente en duurzame tumorreacties in vivo.

Corvus heeft deze dosis dan ook aangemerkt als de optimale dosis en bijkomende patiënten worden ingeschreven in een 200 mg dosiscohort van de klinische studie. De eindpunten van de Fase 1/1b klinische studie zijn veiligheid, farmacokinetiek (PK), immunologische effecten en tumorrespons. T Cell Lymphoma Interim Data Highlights Er werden 13 patiënten ingeschreven in het 200 mg cohort en 11 daarvan konden worden geëvalueerd op respons.

Bij 4 van de 11 patiënten werd een algemene objectieve respons gezien. De ingeschreven patiënten waren zwaar voorbehandeld en hadden gemiddeld 3 eerdere behandelingen ondergaan. In deze groep was er één complete respons (CR) gedurende 25 maanden bij een patiënt met perifeer T-cel lymfoom (PTCL); één nodaal CR gedurende 19 maanden bij een patiënt met cutaan T-cel lymfoom; en twee partiële responsen (PR) na respectievelijk zes en acht maanden follow-up bij patiënten met PTCL en anaplastisch grootcellig lymfoom.

Een extra patiënt in het 600 mg cohort had ook een PR. Er werden geen dosisbeperkende toxiciteiten waargenomen, en een maximaal getolereerde dosis werd niet bereikt bij doses zo hoog als 600 mg tweemaal per dag. Alle voorgaande gegevens dateren van 2 september 2022.

Immunologische effecten Tussentijdse gegevens Per 2 september 2022 werd aangetoond dat de optimale dosis van 200 mg Th1-scheefgroei en zowel Th2- als Th17-blokkade induceert op basis van perifere bloedmonsters van verschillende patiënten: Bij één patiënt die een aanzienlijke vermindering had van een grote tumor op de buikwand, toonde een analyse van bloedmonsters een toename van Th1 in het bloed, een afname van Th17 in het bloed en een vermindering van het aantal eosinofielen en IL-5 die overeenkomt met Th1-scheefstelling en Th2-blokkade. Tumormonsters van deze patiënt werden ook geanalyseerd en lieten een toename zien van terminaal gedifferentieerde T-effectorgeheugencellen (TEMRA-cellen), dat zijn T-cellen die hebben gereageerd op een antigeen en in staat zijn effectorfuncties te bemiddelen, zoals de vernietiging van tumorcellen. Bij vier patiënten (twee met PR, één met stabiele ziekte (SD) en één met progressieve ziekte (PD)) werd de verandering in Th1- en CD8+ TEMRA-cellen serieel gemeten in de tijd.

De PR- en SD-patiënten vertoonden een toename van zowel Th1- als CD8+ TEMRA-cellen. Opmerkelijk is dat SD- en PD-patiënten bij aanvang lymfopenisch waren met absolute lymfocytentellingen < 1000, wat de noodzaak van een minimaal niveau van immuuncompetentie benadrukt. In vitro gegevens toonden aan dat CPI-818 op dosisafhankelijke wijze Th1-scheefgroei en Th2-blokkade induceerde, wat de selectie van de dosis van 200 mg ondersteunde.

Dit omvat een analyse van perifere bloedmonsters van 12 gezonde vrijwilligers die werden gestimuleerd in aanwezigheid van verschillende concentraties CPI-818 en andere studies die aantoonden dat CPI-818 de productie van Th2-cytokinen door normale CD4+ en Sezary-cellen remde. Andere in vitro studies toonden aan dat CPI-818 de productie van interleukine 4, 5 en 13 cytokines, geproduceerd door Th2-cellen, remde. In vivo preklinische studies bij muizen met getransplanteerd T-cellymfoom toonden aan dat CPI-818 leidde tot een toename van de infiltratie van normale CD8+ T-cellen in de tumor en remming van de tumorgroei.

De bevindingen van de menselijke en preklinische studies suggereren dat CPI-818 de anti-tumor immuniteit verbetert, wat een potentieel nieuwe benadering van immunotherapie betekent. Los van de ASH-presentatie is Corvus onlangs een CPI-818-studie gestart bij gezelschapshonden met natuurlijk voorkomende, refractaire atopische dermatitis. De eerste resultaten van deze studie toonden de potentiële activiteit van CPI-818 bij deze ziekte aan, waarbij vijf van de vijf behandelde honden binnen 14 dagen op de therapie reageerden.