C4 Therapeutics, Inc. presenteerde een poster op de American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2024 met nieuwe preklinische gegevens voor CFT1946 in meerdere modellen van BRAF V600X-mutant colorectale kanker (CRC) en niet-kleincellige longkanker (NSCLC), aanvullende BRAF-remmer (BRAFi)-resistente melanoommodellen en een intracranieel model van BRAF V600E-metastatisch melanoom. CFT1946 is een oraal biobeschikbare BiDAC? degradant die selectief het BRAF V600X-mutanteiwit degradeert en RAF-dimeergemedieerde resistentie voorkomt.

Hoewel momenteel goedgekeurde BRAF-remmers ook selectief zijn voor BRAF V600X mutante eiwitten, wordt hun activiteit beperkt door primaire of verworven resistentie die vaak gemedieerd wordt door mechanismen die RAF-dimerisatie bevorderen. Bovendien metastaseert de ziekte bij een aanzienlijk aantal patiënten met BRAF V600X melanoom en NSCLC naar de hersenen. BRAF-remmers hebben een beperkte penetratie in de hersenen, terwijl CFT1946 in preklinische modellen activiteit in het CZS laat zien.

De belangrijkste bevindingen zijn: Veelbelovende activiteit van CFT1946 als enkelvoudig middel in een breed scala van BRAF V600X-preklinische modellen, waaronder modellen met BRAF-resistentie; CFT1946 als enkelvoudig middel en in combinatie met cetuximab toont superieure activiteit ten opzichte van de standaardcombinatie, BRAFi met cetuximab, in alle CRC-modellen die tot op heden zijn getest, wat het potentieel van een degraderend voordeel in deze setting verder ondersteunt en CFT1946 toont superieure verlenging van de overleving in vergelijking met encorafenib in een intracranieel model van metastatisch melanoom. Gezamenlijk ondersteunen deze gegevens de lopende klinische evaluatie van CFT1946, dat tot op heden de enige BRAF V600X-afbreker in de kliniek is. De Fase 1/2-studie van CFT1946 blijft vooruitgang boeken en de gegevens van het Fase 1 monotherapie dosisescalatiegedeelte van de studie zullen naar verwachting in de tweede helft van dit jaar worden gepresenteerd.

De details van de poster zijn als volgt: Titel: CFT1946, a potent, selective BRAF V600X mutant-specific degrader demonstrates superior activity as a single agent to clinically approved BRAF inhibitors and standard of care combinations in preclinical models of BRAF V600X melanoma, CRC, NSCLC, and brain metastasis; Abstract Number: 1658; Session Date and Time: April 8, 2024 9:00 AM - 12:30 PM PT; Location: Poster Sectie 14; Sessie Titel: Cell Signaling Components as Therapeutic Targets; Presentator: Bridget Kreger, Ph.D., hoofdwetenschapper, biologie.